我国抗菌药物临床管理仍需关注的几个问题

陈志东

摘 要 随着抗菌药物临床管理相关规定（规范）的实施，我国抗菌药物使用强度已由2010年的77.6 DDDs降至2017年的45.7 DDDs。但2017年的监测结果显示，抗菌药物不合理使用的现象仍普遍存在，故还需持续关注有关文件的落实、药师处方审核的能力、抗菌药物临床管理数据的质量和抗菌药物约定日剂量的调整、新增情况等。

关键词 抗菌药物临床管理 处方审核 约定日剂量

中图分类号：R951； R978 文献标志码：C 文章编号：1006-1533（2018）21-0016-06

Refocus on some issues of antimicrobial stewardship in China

CHEN Zhidong*

（Department of Pharmacy， Shanghai 6th Peoples Hospital， Shanghai Jiao Tong University， Shanghai 200233， China）

ABSTRACT Over decade has passed since focusing on antimicrobial stewardship （AMS）， the DDDs per 100 occupied bed days has fallen to 45.7 DDDs in 2017 from 77.6 DDDs in 2010 in China. But according to 2017 surveillance results of antimicrobial use， the irrational antimicrobial use by patients and healthcare providers has been widespread. Some issues should be refocused on， including document implementation of AMS， prescription checking of pharmacists， data quality of AMS， and alterations/news of antimicrobial defined daily dose by the WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology in Oslo.

KEy WORDS antimicrobial stewardship； prescription checking； defined daily dose

抗菌药物临床管理（antimicrobial stewardship， AMS）是指通过多学科协作来优化抗菌药物临床使用的一种策略[1-2]，包括文件制定、使用培训、检查和监测等相关内容。尽管我国抗菌药物使用强度已由2010年的77.6 DDDs降至2017年的45.7 DDDs[3]，但尚未实现在2017年底前将综合医院的抗菌药物使用强度控制在40 DDDs以下的既定目标[4]。此外，全国抗菌药物临床应用监测网（以下简称为“抗菌网”）发布的《2017年度监测数据统计报告》（以下简称为《统计报告》）显示，我国抗菌药物在无指征用药，品种选择、更换、联用，用药剂量、途径、频次、溶媒、疗程和围手术期预防用药时机等方面的不合理使用现象仍普遍存在，非手术组和手术组不合理用药的患者比例分别高达52.16%和84.95%，碳青霉烯类和替加环素等品种的消耗量还在持续增加，提示我国AMS依然面临多重挑战，工作难度也将相应提高。本文根据笔者参与抗菌网相关工作的体会，探讨我国AMS需持续关注的几个问题，供相关人员参考。

1 关注AMS文件的落实

我国政府发布了不少AMS文件，从2004年的《抗菌药物临床应用指导原则》[5]至2018年的《关于持续做好抗菌药物临床应用管理有关工作的通知》（以下简称为“9号文件”）[6]，14年来我国先后发布了一系列的国家级AMS文件，包括《关于建立抗菌药物临床应用及细菌耐药监测网的通知》[7]、《卫生部办公厅关于进一步做好抗菌药物临床应用和细菌耐药监测工作的通知》[8]、《卫生部办公厅关于抗菌药物临床应用管理有关问题的通知》[9]、《卫生部办公厅关于加强克林霉素注射剂临床使用管理的通知》[10]、《卫生部办公厅关于做好全国抗菌药物临床应用专项整治活动的通知》[11]、《抗菌药物临床应用管理办法》[12]、《关于加强抗菌药物临床应用和细菌耐药监测工作的通知》[13]、《关于进一步加强抗菌药物临床应用管理工作的通知》[14]、《抗菌药物临床应用指导原则》（2015年版）[15]和《关于印发遏制细菌耐药国家行动计划（2016—2020年）的通知》[16]等。当然，还有许多难以统计的地方级AMS文件。抗菌药物已成为我国政府关注力度最大的一类药物，文件多、检查多、会议多的“三多”现象早就成了我国AMS的一大特色。

不过，文件越多，落实却似越难。往往去年的文件精神尚未落实，今年新的文件又下发了。例如，2017年发布的《国家卫生计生委办公厅关于进一步加强抗菌药物临床应用管理遏制细菌耐药的通知》[17]要求强化碳青霉烯类和替加环素等特殊使用级AMS，先行实施专档管理。但抗菌网的《统计报告》显示，中心成员单位的碳青霉烯类和替加环素的总消耗量由2016年的429.94万和11.52万DDDs分别增加至2017年的468.08万和19.19萬DDDs，说明文件内容并未得到有效落实，致使2017年底国家卫生计生委医院管理研究所药事管理研究部先后在北京组织召开了3次“碳青霉烯类及替加环素临床用药评价专家研讨会”，并随后抽查了全国13家省（市）级三甲医院2016年11月1日和2017年11月1日使用碳青霉烯类和替加环素的病历。抽查结果发现，除无指征使用碳青霉烯类和替加环素外，尚存在经静脉推注使用亚胺培南、联用美洛培南和丙戊酸钠、未按患者肾功能受损程度调整亚胺培南用药剂量、替加环素首次用药的剂量未加倍、没有实施碳青霉烯类和替加环素的专档管理等一系列问题。为此，9号文件继续要求将碳青霉烯类和替加环素纳入专档管理，并鼓励有条件的三级综合医院将含酶抑制剂复合抗菌制剂也纳入专档管理，在继续关注Ⅰ类切口围手术期预防性用药的同时，加强Ⅱ类切口围手术期预防性使用AMS等。这些要求其实不难理解，试想假如AMS文件能得到有效落实，那就不可能出现抗菌网《统计报告》中显示出的如此普遍的不合理用药现象。AMS文件落实难已成了我国AMS中的一道难题，堪称我国AMS的又一大特色。

2 关注药师处方审核

处方（包括病区用药医嘱单）审核是临床疾病诊疗过程的重要环节。当医生给患者开具处方进行药物治疗时，药师应对处方用药的合理性进行审核。这是我国《处方管理办法》[18]赋予药师的专业职责，也是患者或其家属应享有的既基本又重要的药学服务，相关文件中已反复强调药师处方审核事项，上至国务院亦同样对此寄予厚望（表1）。相关文件除了明示药师处方审核的重要性外，同时还暗示目前的药师处方审核仍存许多不尽人意之处，亟待加强。

2.1 关注药师处方审核的质量

处方属医疗法律文书，经药师审核通过并签章后才能进行调配。处方审核的目的是发现并解决问题。药师审核后认为存在用药不适宜情况时应及时联络处方医生，请其确认或者重新开具处方；发现严重不合理用药或者用药错误时则应拒绝调配，除告知处方医生外，还需做好记录，按规定报告。这些是《处方管理办法》为确保处方审核质量而赋予药师的权利。但抗菌网的《统计报告》显示，抗菌药物的不合理用药现象仍普遍存在，非手术组和手术组不合理用药的患者比例居高不下，加之上述对使用碳青霉烯类和替加环素病历的抽查结果，无疑都在提示目前的处方审核质量低下，“以患者为中心”的药学服务依然还只是口号，没有真正落实到临床实践中。处方审核是药学服务的基本使命，若其没有质量，则毫无意义。

2.2 关注药师处方审核的能力

《处方管理办法》第31条规定，负责处方审核的药师应具有药师以上专业技术职称，而《上海市处方管理行政处罚裁量基准》[28]对“以上”的解释是不包含本数，即“药师以上”不包括药师职称本身，处方审核药师的职称至少应为主管药师，他们才是医院药学的中坚技术力量，才有能力审核处方。

对使用碳青霉烯类和替加环素病历的抽查是对药师处方审核能力的一次真实检验。例如，在某医院神经外科住院患者的长期用药医嘱中有联用美罗培南和丙戊酸钠（经静脉滴注）的治疗方案，而这种联用在美罗培南说明书中被列为禁忌，在丙戊酸钠说明书中也被列为警示。该医院ICU中还出现了亚胺培南经静脉推注用药、替加环素首次用药剂量未加倍的现象，但亚胺培南说明书中明确写着其是经静脉滴注用药，而替加环素属抑菌剂，血浆蛋白结合率高（71% ～ 89%），说明书中明确写着其首次用药剂量需加倍。这些明显的用药问题，药师审核时却没有及时发现并告知临床医生，药师的处方审核能力令人怀疑。更让人惊讶的是，2018年5月抗菌网的病历抽查发现，该医院呼吸内科克林霉素注射剂的用法依然是1次/d、1.5 g/次经静脉滴注。足可让人深思的还有，这些不合理用药现象居然发生在该医院呼吸内科、ICU两个国家临床药师培训基地所在科室，这样的培训基地能培养出合格的临床药师吗？

也许只有药师最了解临床药师。一项问卷调查显示，超过90%的药师认为临床药师的临床医学及治疗学知识存在缺陷，近50%的药师认为临床药师的药学专业知识也存在缺陷[29]。医生支持临床药学服务，但需求程度较低，评价不高或持否定态度，认为临床药师需提高专业素质和综合能力，这是北京市5家三甲医院医生对临床药学服务评价的调查结果[30]。的确，临床药师的专业知识和执业能力均普遍有待提高。药师的处方审核能力问题必须予以足够的重视。

3 关注AMS数据的质量

为加强AMS，我国于2005年建立了抗菌网和全国细菌耐药监测网，目的是为AMS提供科学的依据，截至2017年9月已有2 860家医院注册成为抗菌网成员单位。认真、及时、准确地做好数据收集、处理和上报工作，这是对入网医院的基本要求[8]，但目前仍有部分医院敷衍了事，上报的数据存在明显的问题。

3.1 数据缺项

成员单位需根据抗菌网的监测方案按月（病历、门急诊处方数据）、季（住院患者的抗菌药物消耗数据）、年（成员单位、药品消耗金额调查表）及时上报数据，但每年仍有部分成员单位存在上报数据缺项现象，主要表现在：①数据全缺，即1年内没有上报过任何数据；②数据不完整，其中有季度数据不完整，如仅上报1、2或3个季度的数据，也有月度数据不完整，如治疗用药病历中缺感染诊断或以非感染诊断替代感染诊断、抗菌药物使用病历中缺相关实验室检查数据以及手术病历中缺手术名称、手术切口类别、手术起止时间、治疗用药部分缺附加治疗性病历等。

3.2 数据错误

抗菌网的数据属医疗大数据，在进行相关项目统计前需先进行数据清洗，尤其是要找出错误数据。数据错误包括：①季度数据错误，如利奈唑胺2片报8 558元、替加环素注射剂2瓶报38 493元等（表2）；②诊断操作与手术混淆，如将冠状动脉造影术、射频消融术等归入手术病历组；③处方抽样错误，如每月需调查16日这天的门急诊处方各100张，而这里的“张”是以患者为基准的，同一患者同日有多张处方时应合并统计，否則很可能会人为降低门急诊处方的抗菌药物使用率；④抗菌药物用量计算错误，如头孢硫脒2次/d、2 g/次经静脉滴注，总用药量报11.56或3.92 g等；⑤用药时机选择错误，如术前80 min开始用药，选择切皮前0.5 ～ 1 h用药；⑥其他错误，如手术切口选择错误、手术持续时间填报错误等。

这些数据错误，看似幼稚可笑，但客观存在。2017年出现数据错误的成员单位包括北京、上海、安徽、辽宁和福建等省（市）的一些著名三甲医院。鉴于抗菌网数据上报工作基本上都由入网医院药剂科的临床药师负责，希望临床药师认真对待，按AMS文件要求切实做好抗菌药物使用的监测工作，保证监测质量。

4 关注抗菌药物约定日剂量（defined daily dose， DDD）的调整和新增情况

按WHO药物统计方法学合作中心（WHO Collaborating Centre for Drug Statistics Methodology）的定义，DDD为药物用于治疗其主要适应证时所假设的成人平均日维持剂量[31]。DDD是国际上通用的一种药物应用管理工具，尤其是用于AMS，统计抗菌药物消耗量、计算抗菌药物使用强度时都要用到抗菌药物的DDD。尽管每种抗菌药物的DDD相对固定，但随着细菌耐药性的变化，抗菌药物的用药剂量也会发生改变，需要及时对DDD作出相应调整，如WHO于2018年将美罗培南（注射给药）的DDD由2 g调高至3 g，环丙沙星（注射给药）的DDD由0.5 g调高至0.8 g，帕沙康唑（口服给药）的DDD由0.8 g调低至0.3 g（表3）[32-33]。抗菌药物DDD的调整会影响AMS的统计结果，如美罗培南的DDD调整后，其消耗量将较原统计降低1/3，使用强度也相应降低1/3。因此，应及时关注抗菌药物DDD的调整情况，这样才能产生可靠、可信的统计数据。此外，随着一些新上市抗菌药物的广泛使用，WHO还于2018年发布了一批新增加的抗菌药物DDD（表4）[34]。国内一些論文中自行设定抗菌药物DDD的做法是不可取的[35]。

5 关注抗真菌药物的使用

抗菌网的《统计报告》显示，在中心成员单位各类抗菌药物消耗排序中，抗真菌药物消耗量为322.97万DDDs，位列第10，较2016年的312.04万DDDs增加3.5%；在抗菌药物消耗品种排序中，氟康唑消耗量为129.2万DDDs，位列第19，较2016年减少0.52%。抗真菌药物消耗量相对平稳，致使对其的关注度远不如其他类别抗菌药物。但2016年12月发布的《国家卫生计生委办公厅关于提高二级以上综合医院细菌真菌感染诊疗能力的通知》[36]表明，我国政府已开始重视真菌感染诊疗工作。9号文件中还明确指出，要将真菌感染诊疗能力的建设情况列为AMS评价指标。由于真菌感染诊疗离不开抗真菌药物，因此也需关注抗真菌药物的使用。

6 结语

AMS文件落实难的现象严重阻碍着我国AMS的进程。由于AMS是药事管理的重要内容，因此即将于2018年11月1日起施行的《医院感染预防与控制评价规范》[37]中明确要求，药学部门要督促临床医务人员严格执行AMS文件（制度和应用原则）。当然，药师们更应以身作则，按AMS文件要求，认真、负责地做好处方审核工作，并确保抗菌网监测数据的准确、可靠。AMS需多学科协作且环环相扣，如果每个环节都能按AMS文件要求落实责任、规范行为，我国AMS必可取得更大的实效和进步。

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