一种高效廉价的H.pylori根除方案——左氧氟沙星、甲硝唑铋剂四联疗法

李颖怡， 章瑞南， 孙 芳， 曹海霞， 汪余勤， 范建高

上海交通大学医学院附属新华医院消化内科，上海 200092

幽门螺旋杆菌(Helicobacter pylori，H.pylori)被WHO定为Ⅰ类人类致癌原[1]。H.pylori感染与慢性胃炎、消化性溃疡、胃黏膜萎缩、胃癌和胃黏膜相关淋巴组织(mucosa-associated lymphoid tissue，MALT)淋巴瘤的发病密切相关[2]。全球H.pylori感染率超过50%[3]，据统计，我国有超过7亿的H.pylori感染者[4]。2015年《幽门螺杆菌胃炎京都全球共识》(简称京都共识)和《幽门螺杆菌感染处理的Maastricht-Ⅴ共识》(简称马-Ⅴ共识)均建议对所有H.pylori感染者进行根除治疗，除非存在抗衡因素如高龄、伴随疾病、社区再感染率、社会卫生资源等[5]。随着H.pylori抗生素耐药率的上升，H.pylori根除率逐年下降，其中克拉霉素、甲硝唑、左氧氟沙星耐药率较高，四环素、呋喃唑酮耐药率低但不良反应较大，阿莫西林又易致过敏[6]，亟待开发新的H.pylori根除方案。本研究回顾性分析包括左氧氟沙星+甲硝唑铋剂四联疗法在内的多种方案的根除率和成本效益比。

1 资料与方法

1.1一般资料回顾性收集2015年1月至2017年5月在上海交通大学医学院附属新华医院消化内科行H.pylori根除治疗的患者622例，所有患者治疗前均经胃镜下H.pylori快速尿素酶试验、病理活组织学检查或13C尿素呼气试验确诊存在H.pylori感染。

1.2研究方法采集患者性别、年龄、治疗方案及复查结果。根据不同治疗方案进行分组：A组为左氧氟沙星+甲硝唑铋剂四联组(奥美拉唑20 mg/bid+枸橼酸铋钾600 mg/bid+左氧氟沙星200 mg/bid+甲硝唑400 mg/bid)、B组为阿莫西林+克拉霉素铋剂四联(奥美拉唑20 mg/bid+枸橼酸铋钾600 mg/bid+阿莫西林1 000 mg/bid+克拉霉素500 mg/bid)、C组为阿莫西林+左氧氟沙星铋剂四联组(奥美拉唑20 mg/bid+枸橼酸铋钾600 mg/bid+阿莫西林1 000 mg/bid+左氧氟沙星200 mg/bid)、D组为阿莫西林+甲硝唑铋剂四联(奥美拉唑20 mg/bid+枸橼酸铋钾600 mg/bid+阿莫西林1 000 mg/bid+甲硝唑400 mg/bid)、E组为左氧氟沙星三联组(奥美拉唑20 mg/bid+左氧氟沙星200 mg/bid+甲硝唑400 mg/bid或阿莫西林1 000 mg/bid或克拉霉素500 mg/bid)，疗程均为10 d。

各方案中所使用的奥美拉唑为奥美拉唑肠溶片(商品名洛镁赛，许昌高新制药有限公司，10 mg×14片/53.66元)，枸橼酸铋钾为枸橼酸铋钾胶囊(商品名枸橼酸铋钾胶囊，苏州东瑞制药有限公司，300 mg×48粒/30.2元)，左氧氟沙星为盐酸左氧氟沙星片(商品名盐酸左氧氟沙星片，上海天赐福制药有限公司，0.1 g×24片/16.08元)，甲硝唑为甲硝唑片(商品名信谊，上海信谊万象药业有限公司，0.2 g×40片/7.4元)，阿莫西林为阿莫西林胶囊(商品名阿莫仙，联邦制药厂有限公司，0.25 g×24粒/1.89元)，克拉霉素为克拉霉素片(商品名克拉仙，雅培制药有限公司，250 mg×8片/60.26元)。

1.3根除率观察在治疗结束1个月后行13C尿素呼气试验(13C-urease breath test，13C-UBT)检测，检测前均停用抗生素、铋剂4周且2周内未服用过质子泵抑制剂、H2受体拮抗剂及类似作用的中药。根除治疗结束并停药1～2个月内复查呼气试验，若检测结果阴性定义为H.pylori根除治疗成功，阳性则为H.pylori根除治疗失败。H.pylori根除率(%)=[13C-UBT阴性例数/接受H.pylori根除治疗并完成13C-UBT的例数]×100%。

1.4成本效益比分析计算不同方案成本-效益比。成本为每个治疗方案所包含药品的总费用，药品价格以2017年5月份价格为准，疗程以10 d计算，效果为每个方案的H.pylori根除率，成本-效益比=成本/效果。

2 结果

2.1一般资料本研究共纳入2015年1月至2017年5月行H.pylori根除治疗并复查13C呼气试验的患者622例，男281例，女341例，年龄20～88岁，中位年龄48岁，使用三联疗法治疗者137例，四联疗法治疗者485例，各组间年龄、性别分布相比，差异无统计学意义(P>0.05)(见表1)。

表1 不同治疗组患者的基线资料比较Tab 1 Comparison of baseline data of patients in different treatment groups

2.2根除率比较H.pylori杀菌治疗的总体根除率约88.10%，其中三联疗法平均根除率约81.00%、四联疗法约90.10%，三联疗法与四联疗法根除率相比，差异有统计学意义(χ2=8.41，P<0.05)。5个治疗组中A组、D组根除率达到可接受范围(>85%)，其中A组(左氧氟沙星+甲硝唑铋剂四联组)和D组(阿莫西林+甲硝唑铋剂四联组)的根除率较高，分别为91.18%和90.91%(见表2)。经两两比较后发现，A组根除率高于C组和E组，差异有统计学意义(χ2=5.24，P<0.05；χ2=10.82，P<0.05)(见表3)。

2.3成本-效益比分析不同治疗方案成本-效益比分析发现，A、C、D组和E组部分方案成本-效益比均较低，其中D组(阿莫西林+甲硝唑铋剂四联疗法)成本-效益比最低，其次为左氧氟沙星+阿莫西林三联疗法、左氧氟沙星+甲硝唑铋剂四联疗法、左氧氟沙星+甲硝唑三联疗法(见表4)。

表2 不同治疗组的H.pylori根除率比较Tab 2 Comparison of H.pylorieradication rates in different treatment groups

表3 各组H.pylori根除率比较Tab 3 Comparison of H.pylori eradication rates among each group

表4 不同治疗方案的成本-效益比比较Tab 4 Comparison of cost-benefit ratio in different treatment options

3 讨论

我国有超过7亿的H.pylori感染者[4]，随着抗生素耐药率的上升，H.pylori治疗根除率逐年下降。其中克拉霉素的耐药率为20%～50%，甲硝唑40%～70%，左氧氟沙星20%～50%，随后依次为四环素、阿莫西林、呋喃唑酮[6]。2017年我国《第五次全国幽门螺杆菌感染处理共识报告》(简称第五次全国共识)建议使用铋剂四联疗法作为根除H.pylori经验性治疗的一线方案[6]，7种不同组合的铋剂四联疗法已被罗马-Ⅴ共识和多伦多共识推荐(阿莫西林+克拉霉素、阿莫西林+左氧氟沙星、阿莫西林+呋喃唑酮、四环素+甲硝唑、四环素+呋喃唑酮、阿莫西林+甲硝唑、阿莫西林+四环素)[3，7-8]。本研究显示，铋剂四联疗法的总体根除率明显高于标准三联疗法和左氧氟沙星三联疗法，尤其优于标准三联疗法。标准三联疗法的根除率<80%，已远低于可接受水平，不推荐用于一线治疗。

对于不同方案的铋剂四联疗法，不同的抗生素组合在不同地区的根除率存在一定的差异性，不良反应、成本-效益等同样存在差异。蒋晓玲等[9]在对我国共识推荐的铋剂四联疗法根除率分析中发现，2011年至2013年华东地区使用阿莫西林+甲硝唑铋剂四联方案根除率较优，大部分在可接受范围内(58项研究中存在73.3%的患者根除率≥85%)。而孟霞等[10]在2016年的研究中发现，阿莫西林分别联合克拉霉素、左氧氟沙星、呋喃唑酮、甲硝唑铋剂四联疗法PP分析根除率分别为84.1%、92.2%、95.3%、79.0%，含呋喃唑酮的方案根除率最高且安全性好，含左氧氟沙星的方案次之，与甲硝唑组、克拉霉素组比较差异有统计学意义。在本研究中，阿莫西林联合甲硝唑铋剂四联疗法同样获得良好的根除率，达90.9%，与蒋晓玲等的研究结论一致[9]，而阿莫西林联合克拉霉素或左氧氟沙星铋剂四联疗法的根除率则欠佳，低于80%，由于本研究中所获得阿莫西林铋剂四联方案病例数有限，尚需更多研究进一步证实其根除率。在多组治疗方案根除率比较中，A组治疗方案根除率最高，所使用的新抗生素组合——左氧氟沙星+甲硝唑铋剂四联方案根除率达91.18%，与阿莫西林+甲硝唑铋剂四联疗法疗效相当，甚至优于其他铋剂四联方案，可获得较为满意的疗效。

面对克拉霉素耐药率高、四环素和呋喃唑酮不良反应大且可获得性较低、阿莫西林容易引起过敏等弊端，亟待开发新的抗生素或寻找根除率高、不良反应小并且可推广的新抗生素组合。而左氧氟沙星+甲硝唑铋剂四联方案中，左氧氟沙星和甲硝唑在临床都容易获得，不良反应较少，该方案用于初治的H.pylori感染患者达到了满意的根除率(>90%)，并且价格相对低廉。在成本-效益比分析的结果显示，左氧氟沙星甲硝唑铋剂四联方案费用为212.68元，根除率91.18%，成本-效益比为2.33。在H.pylori感染高发、资源相对匮乏的发展中国家，需要有效而价格低廉的H.pylori治疗方案。左氧氟沙星+甲硝唑铋剂四联疗法成本-效益比明显优于大多数铋剂方案，可以尝试在临床推广使用，尤其在上海的二级及社区医院中，可考虑作为H.pylori初治患者的首选治疗方案之一。

虽然左氧氟沙星(20%～50%)和甲硝唑(40%～70%)耐药率较高，但是在本研究中左氧氟沙星+甲硝唑铋剂四联方案仍具有较高的根除率，可能与以下方面有关：(1)有文献[10]报道，铋剂可以通过多种机制抑制细菌，在体外对H.pylori有直接抑菌或杀菌作用。联合使用铋剂可对抗生素耐药菌株的根除率提高30%～40%，且不会发生耐药，短期应用安全性高。铋剂可降低H.pylori的抗生素耐药性，与甲硝唑或克拉霉素联用时具有协同作用[11-13]。(2)喹诺酮：喹诺酮类药物主要通过抑制细菌DNA旋转酶和拓扑异构酶Ⅳ，进而起到抑制细菌的作用。喹诺酮对H.pylori具有较高的抗菌活性(最小抑菌浓度为1.0 mg/L)、良好的黏膜弥散能力和接近100%的生物利用度，可用性强，给药便利，且有抗生素后效应。另有文献[14]报道，左氧氟沙星与PPI联合可能具有协同杀菌作用。虽然喹诺酮类在临床应用较广，耐药率较高，但在根除H.pylori治疗中仍占据一定的地位。用于补救治疗时，左氧氟沙星三联疗法比克拉霉素铋剂四联疗法总体有效率更高，不良反应发生率更低，患者依从性更好[14]；含左氧氟沙星的四联疗法也同样能达到满意的根除率[15-16]。第五次全国共识并不推荐含左氧氟沙星的方案用于初次治疗[7]，但有其他研究[17]表明，含左氧氟沙星的铋剂四联方案在H.pylori初治患者中也可获得较高的根除率(91.6%)、较好的安全性和依从性。除此之外，左氧氟沙星在我国的地区耐药分布仍存在较大差异[18]，因此，喹诺酮类抗生素在对H.pylori初治患者的治疗上仍存在较大的潜力。

然而，本研究仍存在一定的局限性：首先，通过历史病例资料采集数据不可避免存在一定的选择误差。其次，由于属于回顾性研究，必然存在一定的数据缺失，无法获取H.pylori药敏试验结果、内镜诊断等更为详尽的信息。部分治疗方案可获得的病例数有限，其所得根除率尚需更多临床数据和实验研究进一步支持。并且由于资料缺失本研究并未进行药物安全性和依从性分析，但左氧氟沙星+甲硝唑铋剂四联方案应用于临床时大多数患者依从性良好并且未有严重不良反应事件报道。

总之，左氧氟沙星+甲硝唑铋剂四联方案在H.pylori初治患者中可达到满意的根除率，且其成本-效益比较低，该方案经济、有效，可在临床中推广使用。