肝硬化门静脉高压形成机制及TIPS治疗新进展

赵艳玲 郭应兴 马存凯 马俊

【摘要】肝硬化是由多种原因引起的，以肝组织弥漫纤维化、假小叶形成和再生结节为组织学特征的进行性慢性肝病，临床以门静脉高压和肝功能减退为特征，常并发消化道出血、肝性脑病等；消化道出血是门静脉高压症最主要的并发症，是肝硬化门静脉高压患者死亡的主要原因。TIPS（经颈静脉肝内门腔分流术，transjugular intrahepatic portosystemic shunt）能积极预防上消化道出血，减少患者出血的风险、提高生存率、改善预后有重要意义。本文对肝硬化门静脉高压形成机制及TIPS治疗新进展作一综述。

【关键词】肝硬化；门静脉高压；介入治疗

【中图分类号】R657.3+4 【文献标识码】A 【文章编号】ISSN.2095.6681.2018.30..02

门静脉高压（portal hypertension，PHT）常导致食管胃底静脉曲张出血、腹水、脾大、脾功能亢进、肝肾综合征等，被认为是继病因之后的推动肝功能减退的重要病理生理环节，是肝硬化的主要死因之一。但随着医疗水平不断发展，肝硬化门静脉高压的治疗已由传统的开腹贲门周围血管离断术及脾脏切除术，已转向微创的经颈静脉肝内门体静脉支架置入术及部分脾动脉栓塞术，使患者损伤最小，且能良好的治疗肝硬化门静脉高压并发症。

1 门静脉高压形成的机制

门静脉高压（portal hypertension，PHT）因其病因复杂，致病因素较多，形成机制尚不明确，但根据国内外相关研究及报道，目前公认的主要有三大学说，即“后向血流学说（backward flow theory）”、“前向血流学说（forward flow theory）”和“液递物质学说（humoral mechanism theory）”[1]。

1.1 后向血流学说

肝窦是相邻肝板之间的腔隙，是肝小叶内血液流通的管道，因肝窦的通透性较大，利于肝细胞与血流之间进行物质交换，且肝窦内皮细胞与肝细胞之间有一狭窄间隙，称窦周间隙（Disse腔），是肝细胞与血浆之间进行物质交换的场所，当炎症等致病因素长期刺激下，肝细胞变性、坏死及纤维组织增生，正常的肝小叶被假小叶所取代，肝内结缔组织广泛增生，肝血窦闭塞或窦周纤维化，且假小叶压迫小叶下静脉使肝窦内血液流出受阻，并肝内肝动脉小分支与门静脉小分支形成异常吻合支[2]，这些窦前性、窦中性、窦后性的原因，使门静脉血液回流受阻，从而加重门静脉系统压力，促进门静脉高压的形成[3]。

1.2 前向血流学说

门静脉由脾静脉及肠系膜上静脉汇合而成，当持续性门静脉高压时，脾静脉压力增高，继而引起脾静脉增宽，机体代偿性脾功能亢进，临床主要表现为血三系降低（即白细胞、血小板、红细胞降低），为暂时性缓解门静脉压力，使平时闭合的门-腔系统间的交通支重新开放，与腔静脉系统之间形成侧枝循环，使门静脉血流入腔静脉，最后回流至心脏，随着肝硬化病情不断的进展，门静脉压力持续增高，使血容量增加、外周动脉扩张，在二者的作用下，启动高动力循环状态，而其是门静脉高压持续的关键[4-5]。

1.3 液递物质学说

近年来随着医疗水平不断提高，不少专家及学者认为，当肝硬化失代偿期时，肝功能减低，肝脏对某些调节血管收缩及舒张因子的灭活功能减低，并且随着侧枝循环的建立，部分因子随侧枝循環无法进入肝脏灭活，引起正常血管收缩和舒张之间的生理平衡被打破，而这部分无法灭活的液递物质因子在体内不断增多，导致全身及内脏血流动力学的改变[6]。

1.3.1 NO、ET对血流动力学的影响

正常情况下，肝星形细胞（hepatic stellate cells，HSC）紧贴着内皮细胞（sinusoildal endothelial cells，SEC），HSC的收缩功能调节肝窦内循环，从而影响肝脏的血流分布及门静脉的压力。目前已知NO是扩血管最强的因子，而ET-1是收缩血管最强的因子，二者对肝脏血液循环发挥着重要作用[7]。当肝脏受损后，肝窦内Kuffer细胞产生多种细胞因子，使肝星形细胞（hepatic stellate cells，HSC）活化，星形细胞通过自分泌，和/或旁分泌的形式产生一氧化氮（NO）及内皮素（ET-1）。研究表明，由于肝硬化患者体内内皮型一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide syn-thase，eNOS）激活，NO的释放增多，引起内脏血管扩张，致门静脉血流增多，从而参与了高动力循环的形成。ET-1可使肝血窦收缩，使肝血窦变狭窄，并且肝硬化时，肝脏对ET-1的灭活能力降低，ET-1过度产生，促使HSC进一步活化，使HSC内蛋白合成增加收缩能力增强，并且胶原纤维合成增加，大量沉积于窦周间隙，形成肝纤维化，肝内血流受阻，阻力增高，加重门静脉压力[8-10]。

1.3.2 VEGF对血流动力学的影响

VEGF是促血管生成的重要因子。作为体内最大的代谢性器官，肝脏组织对低氧、缺血十分敏感。研究表明，HIF-1作为低氧敏感转录调节因子[11]，在低氧状态下，PI3K-Akt-mTOR 信号通路激活[12]，HIF-1的表达上调，促进更多血管生成因子的表达，参与新生血管的形成，而VEGF作为重要的靶基因，也参与新生血管的形成[13]。因肝内血管功能及结构紊乱，肝细胞长期处于低氧状态，机体为改善自身细胞组织的缺氧状态，就会通过血管生成而改善。另门静脉高压时，使胃肠道、脾脏等脏器血液流出受阻，继而HIF刺激侧枝循环血管生成并开放[14]，促进内脏高阻力循环形成，持续或加剧门静脉压力。

随着医疗水平的不断被进展，人们对肝硬化门静脉高压的形成的机制，从组织学到细胞学的认识，直到今天分子水平的认识，使我们对疾病的认识更加深入、全面，但各种血管因子之间的联系及相互作用，错综复杂，对于其具体的调节机制及信号通路转导致PHT的过程，需要更深一步的研究及探讨。

2 Tips治疗门静脉高压的进展

食管胃底静脉曲张出血是肝硬化门静脉高压最严重的并发症之一，出血率及死亡率高，严重危及患者生命。自1990年德国Richter 等报道经颈静脉肝内门体分流术（TIPS），可建立有效的门体分流道，降低门静脉压力，同时栓塞曲张静脉，降低出血风险，对于药物及内镜下治疗上消化道出血无效的患者，可作为首选治疗。并且TIPS对于PHT引起的顽固性腹水、脾功能亢进、门脉高压性胃病、肝性胸水等并发症的治疗均有良好的效果。既往TIPS术后所致血管支架狭窄、支架狭窄后再出血、肝性脑病等术后并发症的发生率较高，但随着近年来随着TIPS技术不断的提升，材料不断的改进，有效减少这些并发症的发生率，使该技术在PHT中的应用在临床中得到广泛的应用。

2.1 确定肝静脉、门静脉系统空间关系

TIPS技术成功与否，主要取决于肝静脉的分支与门静脉之间的空间关系，选择最佳的穿刺角度，建立良好的分流道，可避免术后严重并发症。肝硬化门静脉高压患者，因肝硬化导致肝内结节再生，肝静脉走形异常，并肝门部或肝内门静脉分支部分或完全阻塞后，门静脉海绵样变，或因肝脏萎缩，使门静脉分叉上移，或因大量腹水肝脏位置改变等多种因素，使肝门静脉系统空间结构发生改变，都会影响穿刺的定位及分流道的建立。因此术前行相关影像学检查，可清楚了解肝脏形态及肝门静脉的空间关系及二者的血管情况等，良好的术前准备，是手术成功与否的关键之一。常规行多普勒超声技术（doppler ultrasound，DUS），可明确肝脏的形态、大小，了解门静脉的管径、血流速度、门静脉是否有血栓形成、肝静脉的通常情况、管径大小等，并且显示门静脉与肝静脉的走形及空间位置，但由于操作者的技术水平及患者胃肠道积气等因素，对判断准确的位置关系有一定的影响[15]；而CT血管成像（CT angiography，CTA），通过平扫及增强扫描，并且通过软件重建，获取血管三维成像，更能准确的反应肝静脉、门静脉、下腔静脉之间的空间关系，并且还可以清晰的显现门静脉侧枝循环的状况、并且为分流道的建立及曲张静脉的栓塞提供详细的解剖信息[16]；而随着影像技术的发展，近年来有学者通过实时三维超声（RT3D-US）行肝内血管成像，为TIPS的穿刺点以及分流道的建立提供影像学依据，并且已在临床中开始应用[17]；并有学者通过三维路图引导TIPS，该技术主要通过血管造影对靶血管进行重建，并且获得三维血管图像，后对三维图像进行旋转，选择合适的角度，建立分流道[18]。总之随着影像技术不断发展，越来越多的技术会为术前评估肝门静脉系统空间关系提供依据，使穿刺成功率越来越高，患者在穿刺过程中损伤最小，术后并发症发生率越低的趋势发展。

2.2 肝门静脉的穿刺与分流道的建立

从穿刺的角度上来说，肝静脉穿刺门静脉右支更为容易些，但结合血流动力学及术后并发症的发生，门静脉左支更有优势。门静脉最主要的两大属支是脾静脉及肠系膜上静脉，脾静脉吸收脾动脉分布区域的静脉血外，还收集肠系膜下静脉血，而肠系膜上静脉收集十二指肠至结肠左曲之间肠管的血。而从门静脉系统内的血流动力学的角度来说，来自肠系膜上静脉和脾静脉的血在门静脉汇合后未充分混匀，肠系膜上静脉的血进入门静脉右支，脾静脉的血进入门静脉的左支，由此可见，如若行右支穿刺，术后肝性脑病、肝性脊髓病的发生率高[19]；另从解剖角度上来说，门静脉由其属支汇合后，其走形式斜向右上，也就是说门静脉在肝内的主要两大分支右支走形有一定的角度，而左支的走形较为顺直，如行右支穿刺道的建立，分流道曲折，狭窄段形成血栓或分流道阻塞等；并且从肝脏的供血来讲，门静脉左支占80%，分流道建立后肝脏组织缺血，肝功能受损较大，由此综上所述，肝门静脉的穿刺以左支更好[20]。而不少学者提出新的手术方式，经皮经肝门-腔静脉分流术（percutaneous transhepatic portacaval shunt，PTPS），其是传统TIPS的逆过程，由门静脉左支直接穿刺肝段下腔静脉，该术式的主要优势就是避免误穿肝外静脉引起出血，且术后肝性脑病的发生率低。

3 小 结

综上所述，对于PHT形成最主要的机制就是门静脉血流动力学的改变，而防治PHT的关键就是明确导致血流动力学改变的具体原因，因此进一步深入研究各种血管因子之间的相互作用，及引起的相关组织学上的改变，对PHT的诊治具有重大意义；而对于PHT的治疗首选TIPS，而TIPS技术不断的改进与提升、辅助穿刺技术不断的完善、并且使用材料不断的更新，TIPS治疗PTH所致的上消化道出血、顽固性腹水等并发症，且术后肝性脑病等并发症的治疗，会得到越好的改善，使更多患者从中受益。

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本文编辑：赵小龙