TAC方案联合卡培他滨对晚期乳腺癌患者的疗效分析及对血清肿瘤标志物的影响

罗静，陈杰，庹有林

(四川省医学科学院·四川省人民医院乳腺科，四川 成都 610072)

乳腺癌是女性最常见的恶性肿瘤，其主要发病机制是乳腺上皮细胞发生癌变，无限增殖，使乳房结构被破坏，进而发生乳头溢乳、疼痛、乳腺肿块等症状[1]。目前治疗乳腺癌的一线抗癌药包括蒽环类和紫杉醇类化药，其疗效明显，但患者容易出现耐药、复发及转移，导致治疗失败[2]。临床治疗晚期乳腺癌的主要目标是延缓病情、延长生存期及提高患者生活质量。卡培他滨最初由罗氏公司开发而成，其作用机制是进入体内后可转变成5-氟尿嘧啶(5-Fu)发挥抗肿瘤作用，适用于晚期或转移性乳腺癌，可单用也可联合应用[3]。为了探讨TAC方案联合卡培他滨对晚期乳腺癌患者的疗效分析及对血清肿瘤标志物的影响，本文选取本院收治的120例乳腺癌患者进行对比研究。现报告如下。

1 材料与方法

1.1 一般资料

本组研究对象选取2013年10月至2016年12月本院收治的120例乳腺癌患者，根据患者的选择分为观察组和对照组，各60例。纳入标准：均经过病理学确诊为晚期乳腺癌；无用药禁忌症；临床分期为III或IV期；卡氏(Karnofsky)评分>60分；预计生存期在3个月以上；近1个月内未接受过其他放化疗。排除标准：合并严重心肝肾等脏器功能障碍；对研究药物过敏；精神疾病；妊娠及哺乳期妇女；合并其他恶性肿瘤。其中观察组年龄34～62岁，平均(44.2±3.4)岁，病程0.5～1.6年，平均(1.14±0.17)年，转移部位：淋巴结转移19例，肝转移16例，骨转移14例，肺转移7例，软组织转移4例；单脏器转移35例，多脏器转移25例；病理类型：浸润性导管癌22例，浸润性小叶癌17例，导管内癌11例，黏液癌7例，乳头状癌3例。对照组年龄33～63岁，平均(44.9±3.7)岁，病程0.4～1.7年，平均(1.20±0.18)年，转移部位：淋巴结转移21例，肝转移14例，骨转移13例，肺转移8例，软组织转移4例；单脏器转移20例，多脏器转移17例；病理类型：浸润性导管癌21例，浸润性小叶癌18例，导管内癌10例，黏液癌9例，乳头状癌2例。本研经过伦理委员会批准；均签署知情同意书。两组患者的一般资料无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2 治疗方法

对照组采用TAC化疗方案：化疗前给予地塞米松、苯海拉明预防紫杉醇过敏反应，给予格拉司琼止吐。多西紫杉醇[赛诺菲(杭州)制药有限公司，国药准字：J20140039]75 mg/m2，静脉滴注，第1天；吡柔比星(深圳万乐药业有限公司，国药准字：H10930105)50 mg/m2，静脉滴注，第1天；环磷酰胺(通化茂祥制药有限公司，国药准字：H22022673)500 mg/m2，静脉滴注，第1天。每21 d为1个周期，连续治疗2个周期。观察组在对照组基础上加用卡培他滨(上海罗氏制药有限公司，国药准字：H20073024)，口服2 500 mg/m2，分早晚2次，饭后服用，每21 d为1个周期，连续治疗2个周期。化疗结束后均给予患者漱口水等口腔护理。

1.3 观察指标

(1) 治疗效果评价：治疗结束后，根据疗效标准进行评价；(2) 肿瘤标志物指标：在治疗前后，抽取患者静脉血4 mL，加入EDTA抗凝，以3 000 r/min离心，收集上清保存于-80 ℃待检。癌胚抗原(CEA)采用放射免疫法检测，试剂盒来自上海信帆生物科技有限公司。卵巢癌相关抗原(CA125)、癌相关糖蛋白抗原(CA15-3)采用化学发光法检测，试剂盒来自厦门市波生生物技术有限公司。检测设备为Roche Cobas6000全自动生化分析仪；(3) 血清细胞因子：P53阳性率采用酶联免疫吸附法检测，试剂盒来自郑州安塞生物科技有限公司，血管内皮生长因子(VEGF)、基质金属蛋白酶9(MMP-9)均采用酶联免疫吸附法检测，试剂盒均来自上海康朗生物科技有限公司；(4) 生存情况：对所有患者进行为期2年的随访，记录两组患者中位疾病进展时间(TTP)、中位总生存期(OS)及1年存活率；(5) 不良反应发生情况：在整个治疗过程中，注意观察并记录患者的不良反应，如胃肠道反应、脱发、白细胞减少、中性粒细胞减少等。

1.4 疗效评价

根据WHO相关实体瘤疗效标准进行评价[4]：完全缓解(CR)：肿瘤完全消失超过1个月；部分缓解(PR)：肿瘤体积降低幅度超过50%，持续时间超过1个月；疾病稳定(SD)：肿瘤体积降低幅度低于50%，大于25%，持续时间超过1个月；疾病进展(PD)：肿瘤体积增大超过25%。客观缓解率(ORR)=(CR+PR)例数/总例数×100%。临床收益率(DCR)=(CR+PR+SD)例数/总例数×100%。

1.5 统计学分析

采用SPSS 19.0统计学软件对结果进行分析和处理，肿瘤标志物、血清细胞因子、生存情况、为计量资料，用t检验方法分析；近期疗效、临床症状、毒副作用发生情况为计数资料，用检验方法分析。当P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 近期疗效的比较

观察组的ORR和DCR(56.7%、86.7%)显著高于对照组(33.3%、68.3%)(P<0.05)。结果见表1。

表1 近期疗效的比较[n(%)]

2.2 肿瘤标志物指标的比较

治疗前两组患者CEA、CA125、CA15-3无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组患者CEA、CA125、CA15-3变化均显著下降(P<0.05)，观察组CEA、CA125、CA15-3水平均显著低于对照组(P<0.05)。结果见表2。

表2 肿瘤标志物指标的比较

*P>0.05，两组治疗前比较；#P<0.05，两组治疗后比较；△P<0.05，治疗前后比较。

2.3 血清细胞因子的比较

治疗前两组患者血清P53、VEGF、MMP-9水平无统计学意义(P>0.05)，治疗后两组患者P53、VEGF、MMP-9水平均有显著性差异(P<0.05)，治疗后，观察组血清P53、VEGF、MMP-9水平均显著低于对照组(P<0.05)。结果见表3。

表3 血清细胞因子的比较

*P>0.05，两组治疗前比较；#P<0.05，两组治疗后比较；△P<0.05，治疗前后比较。

2.4 生存情况的比较

观察组TTP、OS及1年生存率均显著高于对照组(P<0.05)。结果见表4。

表4 生存情况的比较

2.5 毒副作用发生情况的比较

两组患者毒副作用发生率的差异无统计学意义(P>0.05)。结果见表5。

表5 毒副作用发生情况的比较[n(%)]

3 讨论

乳腺癌是女性群体发病率较高的一种恶性肿瘤，近年来，其发病率持续上升。该病的发病机制较为复杂，晚期乳腺癌在治疗后依然很容易出现转移和复发性，因此死亡率较高，对患者的生命安全造成严重危害[5]。目前临床上对于晚期乳腺癌主要通过化疗来延长生存期，缓解症状，提高患者生活质量[6]。

卡培他滨是一种 5-Fu前提药物，对肿瘤细胞具有选择性活性，其作用机制是在口服进机体后，在肝脏和肿瘤细胞中，通过胞苷脱氨酶代谢转化，最后经过胞苷磷酸化酶作用转化为5-Fu，产生抗肿瘤作用。在肿瘤组织中转化所有胞苷磷酸化酶显著高于正常组织，因此肿瘤细胞内的药物浓度远高于其他组织，产生抗肿瘤活性更高，而对正常细胞的毒副作用较低[7]。有许多研究[8]表明，对于蒽环类和紫杉醇耐药的乳腺癌，应用卡培他滨单独治疗，其临床缓解率为20%～26%，因此目前卡培他滨与其他药物联合的治疗方案在临床上广泛应用。

TAC方案是临床用于治疗乳腺癌的一线治疗方案，其组成包括多西紫杉醇、环磷酰胺和吡柔比星。其中多西紫杉醇是一种抗微管药物。微管蛋白的聚合和解聚处于一个动态平衡，多西紫杉醇可以加速微管蛋白的聚合，延缓其解聚作用，从而保持微管蛋白稳定，使细胞被抑制在细胞周期的G2和M期，导致肿瘤细胞有丝分裂时无法形成运动的纺锤体，抑制细胞的分裂与增殖，产生抑癌作用[9]。环磷酰胺是一种烷化剂类药物，进入机体后在一系列作用下可分解出烷化作用很强的磷酰胺氮芥，对肿瘤细胞的DNA造成破坏，抑制其增殖，产生抗肿瘤[3]作用。吡柔比星是一种细胞周期非特异性药物，可嵌入DNA，破坏其转录过程，还可使DNA与TopoII形成复合物保持稳定，抑制其断裂-再连接反应，最终抑制肿瘤细胞增殖。

本文研究结果表明，观察组的ORR和DCR(56.7%、86.7%)显著高于对照组(33.3%、68.3%)(P<0.05)。观察组TTP、OS及1年生存率均显著高于对照组(P<0.05)。说明TAC方案联合卡培他滨对晚期乳腺癌的近期疗效显著，且有效延长其中位疾病进展时间和中位总生存期，卡培他滨与TAC方案诸药分别从不同的作用机制，抑制细胞DNA的合成、复制、转录及有丝分裂过程，产生协同作用，加强抗肿瘤药效。

CEA是一种多黏蛋白复合物，是最常用的肿瘤标志物，在多种肿瘤疾病中均有显著升高[10]。CA125是一种卵巢癌相关抗原，在卵巢癌中的阳性率高达97.1%，在乳腺癌中的阳性率为21.0%。CA15-3是一种乳腺癌相关抗原，存在于乳腺癌细胞内，可通过细胞膜进入血液循环，导致血清CA15-3水平显著提高，其具有较强的器官特异性，因此是乳腺癌最常用的诊断指标[11]。本文结果中，观察组CEA、CA125、CA15-3水平均显著低于对照组(P<0.05)。提示经过联合化疗，肿瘤病灶体积变小，使得肿瘤细胞分泌的肿瘤标志物水平显著降低，患者的病情得到有效缓解。

P53本身是一种抑癌基因，其主要作用是阻滞细胞周期、促进细胞凋亡及抑制肿瘤血管的生成，50%的恶性肿瘤都会发生该基因的突变，突变型P53不仅丧失抑癌作用，还会抑制细胞的凋亡，促进细胞恶性转化[12]。P53在多种肿瘤组织中均呈高表达，与肿瘤的发生、发展有密切关系。VEGF是已知最强的血管内皮细胞生长因子，可促进肿瘤新生血管的生成过程，会促进肿瘤组织生长、和转移。VEGF水平与肿瘤恶性程度呈正相关。基质金属蛋白酶家族(MMPs)主要由结缔组织、肿瘤细胞等分泌，MMP-9与肿瘤血管的生成有密切关系，并且其还可上调VEGF水平，进一步诱导血管生成。两者互相作用，共同促进肿瘤血管的生成[13-14]。本文研究结果中，观察组血清P53、VEGF、MMP-9水平均显著低于对照组(P<0.05)。提示TAC方案联合卡培他滨可有效阻滞肿瘤细胞的生长，减少P53、VEGF、MMP-9的分泌，进而抑制肿瘤血管生成，防止其进一步发生浸润、转移等恶化。因此说明在乳腺癌的发展过程中，有CEA、CA125、P53、VEGF等肿瘤相关因子参与，共同促进病情的进展。另外，观察组和对照组胃肠道反应、脱发、白细胞减少、中性粒细胞减少发生率的差异无统计学意义。因为卡培他滨的靶向性作用，主要在肿瘤细胞内产生抗肿瘤活性，而对正常细胞的毒副作用较低，因此两者联合后并不会明显增加毒副作用发生率。

综上，TAC方案联合卡培他滨治疗乳腺癌疗效显著，可有效改善血清肿瘤标志物，减少复发率，提高生存率。