从阳虚论治糖尿病用药规律的文献研究

王思宁，颜培宇，彭万年

(1.澳门科技大学中医药学院，澳门 999078；2.四川省八一康复中心 四川 成都 610000)

糖尿病是目前人类除恶性肿瘤、心脑血管疾病外的世界第三大疾病。我国是全球糖尿病患病人数最多的国家，根据全国性调查，在过去的30年中，我国糖尿病患病率急剧增加，从1980年的0.67%激增到2013年的10.9%[1]，对人类健康造成巨大威胁。糖尿病属中医“消渴”、“消瘅”等范畴，历代医家普遍认为阴虚燥热为糖尿病基本病机，滋阴清热似已成为治疗糖尿病唯一正治之法，验之临床获愈者虽众，罔效者亦不寡。

人体之所以出现疾病是因为阳气的虚损，糖尿病的发生亦是如此。阳虚气化不利，水津不布而发燥渴，而糖即阴精，糖的长期丢失则致阴精亏损，阴虚则更助燥热，可见阳气的虚衰与糖尿病的发生发展有密切的联系。自古以来从阳虚论治糖尿病记载颇多，《灵枢·五变》中既有所云：“人之善病消瘅者，何以候之？少俞答曰：五脏皆柔弱者，喜病消瘅。” 说明五脏虚弱者易患糖尿病，而脏腑功能减退的重要标志就是阳气的虚衰。汉·張仲景《金匮要略》中云：“男子消渴，小便反多，以饮一斗，小便一斗，肾气丸主之。”，开创了温阳法治疗糖尿病的先河，并沿用至今。金·刘完素虽以寒凉派著称，但其治消并不忘温阳之法，《素问病机气宜保命集》中云：“八味丸，治肾消大病……桂、附四时加减”。至明·张景岳已明确提出“阳虚致消”的观点。清·喻昌和清·张璐更分别在《医门法律·消渴门》和《张氏医通》中云：“治消渴病，用寒凉太过，乃至水胜火湮，犹反，渐成肿满不救，医之罪也。”；“渴家误作火治，凉药乱投，促人生命。”提醒医生切不可一见糖尿病便投以苦寒之剂。近年来，从阳虚论治糖尿病的观点已日益受到大家的关注，有关临床及实验研究也稳步增多并已初具规模，但其用药特点和规律并未得到系统的分析整理，极大的限制了从阳虚论治糖尿病的临床应用。本研究搜集近30年从阳虚论治糖尿病的相关临床研究类文献，采用频次分析、聚类分析方法对从阳虚论治糖尿病的用药规律进行分析，得出4种用药组合，可供糖尿病患者中从阳虚论治的临床用药参考。

1 资料与方法

1.1 资料来源与检索方法

以中国知网(CNKI)、万方数据库(Wanfang)、维普数据库(VIP)为检索源，采用计算机检索与人工检索相结合的方法。选择跨库高级检索为检索入口。以((阳虚或温阳或扶阳)和(糖尿病或消渴或消瘅)为检索词，分别采用主题检索和关键词检索。检索时间为1988年1月至2018年1月。

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 从阳虚论治糖尿病的临床研究类文献；研究对象为明确诊断糖尿病者；干预方式以内服中药为主；所用中药方剂须列出药物组成；文献所载临床疗效清晰。符合上述全部标准的文献予以纳入。

1.2.2 排除标准 从阳虚论治糖尿病的综述类、动物实验等非临床研究类文献；糖尿病合并并发症；糖尿病合并其它严重疾病。符合上述任一标准的文献予以排除。

1.3 研究方法

对纳入的文献进行数据规范化处理，记录其方药组成，对于兼证加减用药则不予记录。参照黄兆胜主编的《中药学》(人民卫生出版社，2002年第一版)进行有关中药药名的规范化并对其进行归类，未有明确分类的药物则列为其它。利用Excel建立药物数据库，将录入结果导入至SPSS中，对数据进行频次分析和聚类分析。

1.4 统计学分析

通过使用Microsoft Excel 2013进行药物频次分析，在频次分析的基础上使用IBM SPSS Statistics 24对使用频率≥1%的高频药物进行聚类分析。

2 结果

经过上述的文献整理分析，共纳入文献61篇，涉及药物107味，总计使用频数为733次。

2.1 药物频次分析

使用Microsoft Excel 2013对107味药物进行频次分析，其中使用频数前50位的的药物累计频率达87.040%，见表1。

对107味药物进行频次分析，其中使用频率最高的前十位药物(累计频率达44.475%)为熟附子、茯苓、白术、山药、山茱萸、黄芪、肉桂、干姜、炙甘草、党参，其中补虚药5味(白术37味次、山药35味次、黄芪30味次、炙甘草25味次、党参22味次)，温里药3味(熟附子47味次、肉桂29味次、干姜28味次)，利水渗湿药1味(茯苓39味次)，收涩药1味(山茱萸34味次)。

2.2 聚类分析

使用IBM SPSS Statistics 24对使用频率≥1%的高频药物进行聚类分析，结果如图1所示。

表1 药物频率分布

根据聚类树状图，可得4个药物组合：C1：山药、山茱萸、肉桂、熟地黄、熟附子，此组合的5味药物累计频次167次，累计频率22.782%；C2：党参、白术、茯苓、炙甘草、干姜，此组合的5味药物累计频次151次，累计频率20.601%； C3：黄芪、白芍、当归、人参、柴胡，此组合的5味药物累计频次76次，累计频率10.368%；C4：枸杞子、泽泻、生地黄、牡丹皮、覆盆子，此组合的5味药物累计频次71次，累计频率9.687%。

3 讨论

祖国医学历来重视阴阳，正所谓“天之大宝，只此一丸红日；人之大宝，只此一息真阳。”阳气乃机体活动之原动力。《素问·生气通天论》中云：“阳气者，若天与日，失其所，则折寿而不彰。”对于糖尿病患者，阴津精血较易再生，阳气耗损实难恢复，故助阳则阳生阴长，精血自沛；戕阳则阴盛阳殁，气乃消亡。阳虚在糖尿病发生发展过程中的重要作用不容忽视。多项临床研究表明，糖尿病证型中阳虚证明显多于阴虚证，且阳虚证型在糖尿病病程的各个时期均可出现，与发病时间的长短无相关性[2-3]。更有大量实验研究表明温阳药物可通过影响炎症因子、抵抗素mRNA的表达、肝脏组织中GLUT2和肌肉组织中GLUT4蛋白的表达、骨骼肌线粒体Ca2+-Mg2+-ATP酶、Na+-K+-ATP酶以及呼吸链复合体Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ的活性等机制降低血糖[4-6]。故系统总结从阳虚论治糖尿病的用药规律是极其必要的，是提高中医药治疗糖尿病临床治疗效果的重要保证。

本研究经文献纳入与排除标准筛选后，共有61篇文献符合纳入标准，涉及药物107味，总计使用频次为733次，对107味药物进行频次分析，其中使用频率最高的前十位药物(累计频率达44.475%)为熟附子、茯苓、白术、山药、山茱萸、黄芪、肉桂、干姜、炙甘草、党参，其中补虚药5味(白术、山药、黄芪、炙甘草、党参)累计频率达20.328%，温里药3味(熟附子、肉桂、干姜)累计频率达14.188%。在频次分析的基础上对使用频率≥1%的高频药物进行聚类分析可得四个药物组合：C1：山药、山茱萸、肉桂、熟地黄、熟附子。该组合有肾气丸组方之神韵，方中以补性平和的熟地黄、山药、山茱萸，配合性热善动的附子肉桂，取“少火生气”、“阴中求阳”之意，既补益阴阳，又阳性致动，使补而不滞，适合肾阴阳两虚或以阳虚为主者；C2：党参、白术、茯苓、炙甘草、干姜，该组合有四君子汤合理中汤之意，健脾益气温中除湿，适合脾胃气虚、阳虚兼有湿滞者；C3：黄芪、白芍、当归、人参、柴胡，该组合有黄芪桂枝五物汤、芪归建中汤、小柴胡汤之意境，参芪助气而归芍养血，柴胡调畅气机，适合气血两虚兼有气郁者；C4：枸杞子、泽泻、生地黄、牡丹皮、覆盆子，该组合生地黄枸杞子平补肝肾，覆盆子酸温收敛相火，泽泻泻肾浊，牡丹皮活肝血，适合肝肾不足证见小便不利者。C1、C2组合药物累计使用频率已达43.383%，可见其为从阳虚论治糖尿病的核心方剂，仲景所创肾气丸开创了温阳法治糖尿病的先河，此方沿用至今，有大量临床报道其治疗糖尿病效果显著，且李小可等[7]报道肾气丸加减治疗糖尿病不仅可有效降低血糖，同时可有效干预糖尿病前期与早期血糖漂移者，降低其血糖波动值。黄英海等[8-9]报道四君子汤、理中汤加减治疗糖尿病效果显著，可广泛应用于临床。同时现代药理学研究表明：C1组合中山药、山茱萸的有效成分山药黄酮、山药多糖、山药皂苷、山茱萸总萜类等可通过抑制-糖苷酶的活性和促进hepG2对葡萄糖的消耗等机制降低血糖[10-11]；肉桂、熟地黄、熟附子中的肉桂醛-A、地黄寡糖、附子多糖等有效成分可通过促进胰岛素分泌、增加胰岛敏感性、改善胰岛素抵抗、增加肝糖原合成和降低葡萄糖-6-磷酸酶活性等机制降低血糖[12-14]。C2组合中的党参、白术、茯苓的有效成分党参多糖、白术多糖、茯苓多糖等可通过保护胰岛细胞促进胰岛素分泌、改善胰岛素抵抗、增加胰岛素敏感性等机制降低血糖[15-17]；炙甘草中的甘草酸和甘草黄酮类化合物等有效成分可通过刺激胰岛素分泌、抑制胰岛素抵抗、抑制-糖苷酶活性等机制降低血糖[18]。通过上述文献分析，认为有关糖尿病的治疗应合理应用附子、肉桂、干姜等温阳药物，切不可一见糖尿病便投以苦寒之剂。可根据证侯特点酌情使用上述聚类组合方剂，拓展糖尿病临床用药思路，提高中药治疗糖尿病的临床治疗效果。

本文首次对从阳虚论治糖尿病的用药规律进行了系统研究，全面检索近30年来从阳虚论治糖尿病的相关临床研究类文献，对文献中所用中药进行了频次分析及聚类分析，从而初步总结出从阳虚论治糖尿病的用药规律，有利于临床及科研工作者拓宽科研思路和提供临床用药参考。但本研究纳入文献的临床研究样本量较少，会在一定程度上影响结论的客观性。希望在今后的实践中开展大规模、前瞻性的临床研究，为从阳虚论治糖尿病的临床应用提供理论依据。