基于复杂系统熵聚类方法探讨血脂异常治疗药物组合特征的文献研究*

李 鑫，薛晓琳，周子严，葛肖波，王亦成

（北京中医药大学，北京 100029）

血脂异常是指人体血液中脂类物质的化学组成及浓度异常，以及某些脂类代谢物异常堆积所导致的器官、系统功能紊乱性疾病。主要包括血浆总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白-胆固醇（LDL-C）、甘油三酯（TG）其中一项或多项的升高和（或）高密度脂蛋白-胆固醇（HDL-C）的降低[1]。近30年，中国人群的血脂异常患病率明显增加。据报道，中国成人血脂异常总体患病率高达40.40%，较2002年呈大幅度上升[2]。因此，如何有效防治血脂异常引起了医学界的广泛关注。目前，中医药治疗血脂异常具有独特的优势[3-5]，可以通过改善血脂状况来达到减少心脑疾病及其他相关并发症的发生[6-7]。由于中医药处方灵活，其用药规律难以把握，给临床治疗血脂异常带来一定难度。因此，本研究借助“中医传承辅助平台V2.5系统”[8]对近10年中医药治疗血脂异常的方剂进行收集并加以统计分析，旨在探讨血脂异常的治疗药物组合特征，现报告如下。

1 研究资料

1.1 文献来源 检索2008年6月—2017年6月中国知网（CNKI）、中文科技期刊全文数据库（VIP）、万方数据库有关中医药治疗血脂异常的临床研究类文献。

1.2 检索路径 运用CNKI、VIP、万方数据库，以“血脂异常”或“高脂血症”及“中医”或“中药”或“中医药治疗”或“辨证”或“证型”或“证候”为主题词，对2008—2017年的文献进行检索。采用Note-Express2.0文献管理软件将初检文献进行归类、整理，排除3个数据库之间重复的文献。

1.3 文献纳入和排除标准

1.3.1 纳入标准 1）选择中医及中西医结合临床辨证治疗血脂异常的文献。2）选择专家经验介绍及理论探讨中含有病案报道的文献（包括具体的多种辨证分型或单一辨证类型）。3）以上文献所包含的方剂必须为治疗血脂异常有效病例所用方剂并含有明确的方剂组成。

1.3.2 排除标准 1）综述类文献。2）动物实验类文献。3）对于同一研究从不同角度发表多篇文章者（内容相同的选择其中内容相对完整的一篇，其余的排除）。

1.4 纳入分析的文献 按照上述纳排标准，通过阅读文献题目、摘要或全文，从4 685篇文献中筛选出515篇进行统计分析。

2 研究方法

2.1 中药名称的规范 参考《中华人民共和国药典》2015版[9]，将文献中涉及的中药统一规范为专业名称，如：将山萸肉规范为山茱萸，仙灵脾规范为淫羊藿，丹皮规范为牡丹皮，草决明规范为决明子，橘皮规范为陈皮，首乌规范为何首乌等。

2.2 数据录入及统计分析 将规范后的方剂录入“中医传承辅助平台V2．5”的“临床采集系统”，建立血脂异常方药数据库，由双人负责录入数据源的审核，保证数据挖掘结果准确可靠。利用辅助平台系统的数据分析系统对数据进行频次、复杂系统熵聚类、无监督的熵层次聚类分析[10－11]。按照以下步骤逐步进行。

1）在“中医传承辅助平台V2．5”中选择“数据分析”系统的“方剂分析”模块，提取数据源。

2）选择“数据分析”系统中的“频次统计”模块，对用药频次进行分析。对每味药物在所有方剂中出现的频次从高到低进行排序，并将“频次统计”结果导出至Excel文件。

3）选择“数据分析”系统中的“新方分析”模块，设置相关度（药物与药物之间的关联度）为8和惩罚度（减少负面数据信息干扰的参数）为5，发现药物组合。

3 研究结果

3.1 文献检索结果 515篇文献中涉及并经规范后的方剂有584首，含中药278味。

3.2 用药频次的分布情况 治疗血脂异常的278味中药，按出现频次由高到低排序前10位依次为山楂（400次）、丹参（321次）、泽泻（299次）、茯苓（226次）、何首乌（208次）、决明子（194次）、白术（180次）、半夏（171次）、黄芪（135次）、甘草（132次）。现将使用频次≥20的药物列于表中，见表1。

3.3 药物组合的分布情况 如研究方法所述，设置相关度为8，惩罚度为5[仅取排序在前面的1－7（涉及药物共8味）的药物与药物之间的关联度，综合在一起进行计算分析。且5个药物至少在已有的方剂中同时出现，这样对于那些在所有方剂中都没有同时出现的药物进行了排除]。以改进的互信息法的药物间关联度分析为基础，按照相关度与惩罚度约束，基于复杂系统熵聚类算法，演化出4～6味药的核心药物组合，共计20个，见表2。

在核心药物组合提取的基础上，运用无监督熵层次聚类算法，得到10个治疗血脂异常常用的药物组合，见表3。

4 讨论

中医认为血脂异常属于“痰浊”“血瘀”“心悸”“胸痹”“眩晕”“中风”等范畴[12－13]，其主要病机为脾失健运、肝失疏泄、肾失气化，同时又生内湿、痰浊、瘀血等病理产物。有学者[14]指出脾失健运是血脂异常发病的主要病机，也有学者[15]认为肝、肾两脏功能的失调也是导致血脂异常发生的重要原因。因此，为了更加深入地探究血脂异常的基本病机，本研究通过收集文献中有关治疗血脂异常有效病例中的方剂，借助中医传承辅助平台系统，基于复杂系统熵聚类方法对治疗血脂异常的药物组合特征进行分析，为血脂异常的临床治疗提供依据。

表1 治疗血脂异常方剂中出现频次≥20次的中药Tab.1 Chinesemedicinewith a frequency greater than 20 in thetreatment of dyslipidemia

表2 基于复杂系统熵聚类算法提取的核心药物组合Tab.2 Coredrug combinations extracted from complex system entropy clustering algorithm

4.1 血脂异常文献中的用药特点分析 对使用频次≥20次的60味中药的功效进行统计，结果显示治疗血脂异常使用频率较高的药物多具有活血化瘀、燥湿化痰或益气健脾功效。这与现代医家[16-17]提出的以“健脾益气、化痰活血”为基本治疗原则的观点大致相同。可以看出益气健脾、燥湿化痰、活血化瘀是血脂异常的基本治疗原则。

表3 基于熵层次聚类算法生成的药物组合Tab.3 Drug combinationsgenerated by entropy hierarchical clustering algorithm

脾为后天之本，主运化，主升清。水谷精微的运化输布均与脾的生理功能密切相关，血中膏脂的生成与转输亦有赖于脾的生理功能。若脾的功能失常，则会导致水谷精微运化、输布出现障碍而痰湿内生。体内的痰湿又常常阻滞血脉导致血行不畅。瘀血内生，又会影响膏脂和津液的转化、输布而使痰湿更盛，致使痰瘀互结，病情愈加缠绵难愈[14，18]。因此在燥湿化痰的过程中，加入了部分活血化瘀的药物，有利于对血脂异常的治疗。

4.2 血脂异常文献中的药物组合特点分析 基于复杂系统熵聚类分析，挖掘出20个治疗血脂异常的核心药物组合。并在此基础上进行无监督的熵层次聚类分析，最终提炼出10个治疗血脂异常的常用药物组合。其结果显示：在组合 2、3、4、5、6、9、10中，均涉及到与肝、肾相关的药物，并有助于对肝、肾的功能状态进行调节。其方药组合多具有补肾助阳、清肝平肝、补益肝肾的作用，提示在临床治疗血脂异常的过程中，不仅要注重对脾脏功能的调节，也不能忽视对肝、肾两脏的调节。由此可见，在血脂异常的治疗中，既要遵循益气健脾、化痰活血的基本治疗原则，也应重视调理肝肾在血脂异常治疗过程中发挥的重要作用。

血脂异常的临床分型繁多，且辨证论治的灵活性导致了对血脂异常治疗规律把握上的困难。本研究通过复杂系统熵聚类方法提炼出核心用药的组合特征能为判断该病的基本病机提供依据，而遵循基本病机的治疗方案有利于血脂异常中药新药的研发及临床广泛应用。因此本研究认为，益气健脾、燥湿化痰、活血化瘀是血脂异常临床用药的基本原则，调理肝肾的用药思路或可作为临床医师以脾虚痰瘀论治为主的治疗思路外的另一思路，这两种用药思路针对的人群特征及两种用药思路之间是否有协调效应将是课题组今后研究的内容。