不明原因复发性流产患者促甲状腺激素对IVF/ICSI-ET妊娠结局的影响

丁卫，吴春香，刁飞扬，黄洁，马翔

(南京医科大学第一附属医院生殖医学科，南京 210029)

甲状腺为女性重要的内分泌器官，其功能异常在生育年龄人群中较常见。甲状腺功能异常的女性易发生月经紊乱、不孕和妊娠并发症，并对妊娠结局及辅助生殖技术(ART)的结局产生不良影响，近年来受到生殖内分泌领域的高度重视[1-2]。复发性流产(RSA)指连续发生2次或2次以上的自然流产[3]，其发病率约为5%[4-5]。病因及发病机制复杂，可能病因包括遗传因素、解剖因素、内分泌因素、感染因素、免疫功能异常、血栓前状态、全身性疾病及环境因素等[6-7]。有报道不明原因的RSA可达50%[8]。女性的甲状腺功能尤其促甲状腺激素(TSH)的水平与妊娠并发症及结局密切相关，但目前关于甲状腺功能与不明原因的RSA患者IVF/ICSI-ET结局之间关系尚无定论[9]。故本研究拟对不明原因RSA患者行IVF/ICSI-ET治疗的TSH水平与妊娠结局进行回顾性分析，为临床实践提供理论基础。

资料与方法

一、研究对象

选取2014年1月至2017年12月就诊于我院生殖医学中心行IVF/ICSI-ET治疗并胚胎移植的87例不明原因的RSA患者，其基础甲状腺功能三项：游离三碘甲状腺原氨酸(FT3)、游离四碘甲状腺原氨酸(FT4)及TSH，与甲状腺过氧化物酶抗体(TPOAb)及甲状腺球蛋白抗体(TgAb)均在正常范围内。根据研究对象的TSH水平分为两组：A组(0.27 mU/L≤TSH≤2.5 mU/L)，62例；B组(2.5 mU/L

纳入标准：年龄20～35岁，流产次数2次及以上，BMI：18.0～26.0 kg/m2，生化指标正常，卵巢储备功能正常，非供卵，男方精液检查正常范围。

排除标准：解剖结构异常，夫妻双方染色体异常，血栓前状态，内分泌疾病(糖尿病、胰岛素抵抗、高雄激素血症、多囊卵巢综合症、高催乳素血症)，病原体感染状态，免疫功能异常。

二、研究方法

1.观察指标：记录所有患者年龄、不孕年限、流产次数、体重指数(BMI)、窦卵泡数(AFC)等一般资料、月经周期的第 3天清晨空腹测定血清性激素水平及甲状腺功能等；采用的IVF/ICSI方案均为常规短效长方案，分析双侧卵巢窦卵泡(AFC)数目、获卵数、MⅡ卵数、2PN胚胎数、可移植胚胎数、优质胚胎数、临床妊娠率、流产率及活产率等指标。

2.甲状腺功能检测：采用电化学发光法检测甲状腺功能，本院正常参考值范围为：FT3：3.10～6.80 pmol/L，FT4：12.00～22.00 pmol/L，TSH：0.27～4.20 mU/L，TPOAb<34.0 U/ml，TgAb：3.50～77.00 ng/ml。

3.妊娠判断标准：胚胎移植后4周B超检查见孕囊诊断为临床妊娠；妊娠 28周前胚胎或胎儿丢失视为流产；妊娠28周后活胎娩出为活产。

三、统计学方法

结 果

一、两组移植周期一般资料比较

两组组间年龄、BMI、不孕年限、流产次数、双侧AFC数目、获卵数、MⅡ卵数、2PN胚胎数、可移植胚胎数及优质胚胎数均无统计学差异(P>0.05)(表1)。

二、两组移植周期IVF/ICSI-ET妊娠结局比较

87例胚胎移植患者中，临床妊娠42例，早期流产14例，活产28例。两组间临床妊娠率(53.2%vs. 36.0%)、早期流产率(19.4%vs. 8.0%)及活产率(33.9%vs. 28.0%)均无统计学差异(P>0.05)(表2)。

表1 两组移植周期一般资料比较

表2 两组移植周期IVF/ICSI-ET妊娠结局比较(%)

讨 论

甲状腺功能与女性生殖健康密切相关，甲状腺功能减退与自然流产及早产密切相关[10]。最新美国ATA指南指出[1]，推荐患有甲状腺功能减退的备孕女性采用左旋甲状腺素治疗。推荐所有诊治为不孕的女性进行血清TSH检查。对于不孕准备辅助生育的亚临床甲减患者，建议或者考虑左旋甲状腺素治疗，治疗的目标是达到TSH<2.5 mU/L。对于亚临床甲减、甲状腺自身抗体阴性的女性，想要自然受孕(不通过ART)，没有充足的证据确定左旋甲状腺素治疗是否可以改善其生育力。但是，一旦怀孕，或许可以考虑使用左旋甲状腺素治疗来预防甲减进展。低剂量左旋甲状腺素(25～50 μg/d)的风险最低。而对于TPOAb阳性、甲状腺功能正常的女性，接受ART治疗，没有充足的证据确定左旋甲状腺素治疗是否可以提高怀孕的成功率，但或许可以考虑使用。

国内一项RCT研究结果提示[11]，甲状腺功能正常但甲状腺自身抗体阳性的不孕症女性在进行IVF-ET过程中不需要预防性应用左旋甲状腺素，但需要监测甲状腺功能的变化。TSH水平达到2.5 mU/L或更高是否会影响不孕患者ART结果一直受到学者关注，因此此项RCT研究进一步将TSH按2.5 mU/L或4.0 mU/L分组，结果发现各亚组间IVF结局无统计学差异。刘蓉等[12]研究发现，基础甲状腺功能三项如在正常范围不影响IVF结局，IVF前TSH≥2.5 mU/L但<4.2 mU/L时不增加早期自然流产率，也不影响新生儿出生体重。同时，值得注意的是，由于此项国内RCT研究排除了反复流产史的患者，研究结论可能并不适用流产高风险的不孕症患者[11]。

不明原因的RSA可达50%[8]，目前尚无有效的处理措施提高此类患者活产率。对于不明原因RSA夫妇而言，活产率的可靠预测对于决定是否再次受孕至关重要，因为RSA给患者身心健康造成严重不良的影响[13]。而目前关于TSH水平与不明原因RSA患者IVF/ICSI-ET结局之间的研究相对较少。Bernardi等[14]针对RSA患者研究发现，TSH>2.5 mU/L及TSH≤2.5 mU/L两组患者的活产率无统计学差异，并且应用左旋甲状腺素治疗对活产率也无影响。van Dijk等[15]研究也发现TSH>2.5 mU/L及TSH≤2.5 mU/L不明原因RSA患者活产率、持续妊娠率及流产率均无统计学差异。

2014年1月至2017年12月就诊于我院生殖医学中心行IVF/ICSI-ET治疗的不明原因的RSA患者270例，本研究回顾性分析其中进行胚胎移植的87例(A组62例及B组25例)妊娠结局，结果提示0.27 mU/L≤TSH≤2.5 mU/L与2.5 mU/L

本研究为不明原因RSA患者行IVF/ICSI-ET治疗前的TSH水平干预标准提供临床理论依据。但是本研究有一定的局限性，需要扩大样本量以及进行多中心的研究来证实。