前列腺癌骨转移的预测因素分析

汪鑫，蔡凯，王梁，戴志红，万胡强，卢相甫，刘志宇

（大连医科大学附属第二医院泌尿外科，辽宁 大连 116023）

前列腺癌发病率在欧美国家位于男性肿瘤首位，死亡率居第2位［1-2］，亚洲前列腺癌发病率虽然低于欧美国家，但近年来呈快速上升趋势［3］。前列腺癌易发生远处转移，以骨转移最为常见［4］。早期发现骨转移对于前列腺癌患者治疗方案选择、预后判断及并发症的预防意义重大。因此，早期准确预测前列腺癌骨转移十分必要。国内外有报道［5-7］指出，前列腺癌患者的年龄、前列腺特异性抗原 （prostate specific antigen，PSA） 、 Gleason评分、 PSA密度 （PSA density，PSAD） 、临床T分期、碱性磷酸酶 （alkaline phosphatase，ALP） 等指标对前列腺癌患者骨转移具有预测价值，但观点各不相同。因此，本研究通过回顾314例前列腺癌患者的临床资料，探索患者年龄、PSA水平、Gleason评分、PSAD、临床T分期、ALP对前列腺癌骨转移的预测价值。

1 材料与方法

1.1 研究对象

回顾性分析2013年1月至2017年7月就诊于我院并行经直肠超声引导下前列腺穿刺活检，病理学检查确诊为前列腺癌患者的病例资料，除外既往曾诊断过前列腺癌的患者，最终314例纳入本研究。

1.2 研究方法

血清PSA、ALP和PSAD测定：前列腺穿刺活检前1～7 d清晨空腹采集血液标本，采血前避免肛诊、尿道内操作及前列腺穿刺，电化学发光免疫测定血清PSA。ALP通过全自动生化分析仪进行检测。经直肠彩超测定前列腺的左右径、前后径及上下径，PSAD=血清PSA/前列腺体积。全身骨扫描采用美国GE Millennium VG 型SPECT扫描仪。所有患者静脉注射99Tcm-MDP，3 h后进行全身骨扫描，探测全身骨骼放射性的分布情况。骨转移诊断标准： （1） 骨扫描显示局部骨骼放射性异常浓聚，高于对侧及其他部位，且排除骨折及其他恶性肿瘤骨转移可能； （2） 骨扫描提示的可疑病灶，行CT及MRI明确诊断。

1.3 统计学分析

应用SPSS 21.0统计软件处理数据。年龄符合正态分布，以表示，PSA、Gleason评分、前列腺体积、PSAD、ALP等为偏态分布，以中位数 （P25～P75）表示。组间正态分布资料间比较采用t检验，偏态分布资料间比较采用Mann-WhitneyU检验，率的检验采用χ2检验。各变量与前列腺癌骨转移的相关性采用单因素和多因素回归分析。P＜ 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般结果

314例前列腺癌患者纳入本研究。平均年龄为73 （73±9） 岁， 中位PSA为 41.7 ng/mL （16.1～111.5 ng/mL） ，中位Gleason评分为7分 （7～9分） ，中位PSAD为0.9 ng/ （mL·cm3） ［ （0.4～2.3） ng/ （mL·cm3） ］，中位前列腺体积为46.1 mL （30.1～89.1 mL） ，中位ALP为76.0 U/L （61.0～109.0 U/L） ，临床T分期T1期57例 （18.2%） 、T2期158例 （50.3%） 、T3期54例 （17.2%） 、T4期45例（14.3%） 。

2.2 骨转移组和非骨转移组组间比较

根据骨扫描结果将前列腺癌患者分为骨转移组和非骨转移组，骨转移组133例 （42.4 %） ；非骨转移组181例 （57.6 %） 。2组患者的临床数据对比分析显示，患者年龄及前列腺体积无统计学差异（P均 ＞0.05） 。2组Gleason评分、临床T分期、PSA、PSAD及ALP存在统计学差异 （P均＜0.001） ，见表1。

2.3 单因素相关分析与多因素回归分析

单因素分析结果显示，PSA、临床T分期、Gleason评分、PSAD及ALP与前列腺癌骨转移相关 （P＜ 0.001） 。多因素回归分析显示，只有PSA、临床T分期及ALP与骨转移独立相关，见表2。

表1 前列腺癌骨转移组和非骨转移组临床数据的比较Tab.1 Comparison of clinical data of patients with and without bone metastasis of prostate cancer

2.4 PSA、PSAD及ALP与骨转移的ROC曲线、临界值及敏感性和特异性

绘制PSA、PSAD及ALP的ROC曲线，计算曲线下面积 （图1） 。PSA的曲线下面积为0.838，在最佳临界值为48.3 ng/mL时敏感性和特异性分别为81.2%和77.9%；PSAD的曲线下面积为0.802，在最佳临界值为0.9 ng/ （mL·cm3） 时敏感性和特异性分别为80.5%和72.4%；ALP的曲线下面积为0.766，最佳临界值为91.0 U/L时敏感性和特异性分别为61.7%和88.3%。

表2 多因素回归分析Tab.2 Logistic regression analysis of the factors

图1 PSA、PSAD及ALP与骨转移的ROC曲线Fig.1 ROC curve of PSA，PSAD，and ALP

3 讨论

随着血清PSA筛查普及，低危前列腺癌患者的比例逐渐增加，大多数前列腺癌患者在诊断时未出现骨转移［8-9］。国外研究［10］报道初诊前列腺癌患者的骨转移发生率为2.8%。但在国内，患者医疗健康意识还比较薄弱，PSA筛查远不及西方国家普及，我国很多前列腺癌患者就诊时已出现骨转移，陈晔等［11］和CHIEN等［12］报道初诊前列腺癌的骨转移率分别为20.1%和19.0%。本研究为42.4%，高于国内外研究结果。前列腺癌患者一旦发生骨转移，会引起严重的骨相关并发症，如转移部位的剧烈疼痛，甚至病理性骨折或者肿瘤压迫脊髓引起瘫痪，严重影响前列腺癌患者的生活质量［13］。另外，前列腺癌患者发生骨转移还影响其治疗方案的选择。因此，早期发现前列腺癌患者是否发生骨转移对其临床分期、治疗方案的选择以及预后的判断具有重要的临床意义。目前，骨扫描是临床上检测骨转移最常用的方法，广泛应用于前列腺癌患者。骨扫描对转移性骨肿瘤的敏感性较高，但特异性较差，与肋骨骨折、退行性关节病等难以鉴别［14］。处于骨转移风险但未出现骨转移的前列腺癌患者大多需要接受多次骨扫描，遭受不必要的辐射和承担高额诊断费用。美国癌症联合委员会 （American Joint Committee on Cancer，AJCC） 推荐对PSA＞20 ng/mL或穿刺活检Gleason评分＞7的前列腺癌患者进行骨扫描［15］。欧洲泌尿外科学会 （European Association of Urology，EAU） 提出对于PSA＜20 ng/mL且肿瘤为中、高分化的前列腺癌患者可不进行骨扫描检查［16］。

前列腺癌患者尚未行骨扫描或MRI明确骨转移之前，早期预测其骨转移的发生并及时治疗具有重要意义。血清PSA的检测用于前列腺癌的早期诊断，同时也是前列腺癌骨转移的预测指标之一。有研究［17］表明，PSA＜10 ng/mL时骨转移的发生率＜9.0%。本研究前列腺癌骨转移组中位PSA为123.00 ng/mL（53.66～174.64 ng/mL） ，同非骨转移组比较，差异有统计学意义，回归分析表明，PSA对是前列腺癌骨转移的独立相关因素，对骨转移具有预测作用，与国内外研究结果相似。Gleason评分是目前最常用于前列腺癌病理分级的评分系统，临床上常作为评估肿瘤侵犯的范围、肿瘤分期、远处转移及预后的有效指标，从而指导治疗方案的制定。本研究单因素相关分析结果显示，Gleason评分与前列腺癌骨转移有很好的相关性，但多因素回归分析表明，Gleason评分并不是骨转移的独立性相关因素。ALP是一种单脂磷酸水解酶，与骨的代谢密切相关，反映成骨活性，是较早应用于前列腺癌监测的生化指标之一。近年来有文献报道，ALP可作为预测前列腺癌骨转移的有效指标。本研究也表明，ALP是前列腺癌骨转移的独立相关因素，能有效预测骨转移的发生，ALP值越高，患者发生骨转移的概率越高。骨转移组中位PSAD值是非骨转移组的4倍，2组分布差异有统计学意义，虽然在本研究单因素分析表明，PSAD与骨转移有很好的相关性，但PSAD并不是骨转移的独立性相关因素。

综上所述，本研究结果表明PSA、临床T分期、Gleason评分、PSAD及ALP与前列腺癌骨转移有很好的相关性，但只有PSA、临床T分期和ALP是骨转移的独立预测因素。在PSA＞48.3 ng/mL，PSAD＞0.9 ng/ （mL·cm3） ，ALP＞91 U/L时，强烈建议患者进行全身骨扫描检查，有助于早期发现骨转移并及时治疗，以预防不良事件的发生，从而改善患者的生存质量，延长患者的生存时间。