血府逐瘀汤对携带CYP2C19*2等位基因的心血瘀阻型不稳定性心绞痛患者疗效的影响

郁清琳，钟之洲，吕文，沈宏平，胡园园，苏嘉，陈晓敏，朱可奇

作者单位： 315010 宁波，宁波市第一医院

冠状动脉不稳定斑块的破裂，血小板的黏附及其聚集性的增强，导致血栓的形成是不稳定性心绞痛的病理基础。不稳定性心绞痛对患者的心功能和血流动力学影响较大[1]。临床上治疗的西药包括氯吡格雷、硝酸脂类药物、他汀类药物等。这其中，抗血小板药物氯吡格雷起着基石的作用。但由于个体对氯吡格雷的反应性不同，导致部分不稳定性心绞痛患者极易发生血栓事件，在临床上称之为氯吡格雷抵抗。氯吡格雷是一种前体药物，必须经肝细胞色素 P450代谢，转化为有活性的产物才能发挥作用。CYP2C19对氯吡格雷的活化至关重要；但携带CYP2C19*2等位基因的患者，氯吡格雷抵抗及心血管不良事件显著增加[2]。自20世纪70年代初以来，活血化瘀已成为中医药防治冠心病中使用最多、研究最为深入的治疗法则。其中又以血府逐瘀汤为活血化瘀的代表方[3]。本研究以不稳定性心绞痛患者（携带有CYP2C19*2等位基因，且中医辨证为心血瘀阻型）为研究对象，观察其在血府逐瘀汤联合西医治疗后的疗效，并评价中医药对冠心病治疗的效果。

1 资料与方法

1.1 一般资料 收集 2014年 1月至2016年10月宁波市第一医院在心内科住院的心血瘀阻型患者60例。纳入标准：参照文献[4]诊断标准，年龄18～65岁，进行规律的西医治疗（氯吡格雷、硝酸脂类、他汀类药物），中医辨证为心血瘀阻型的患者。排除标准：合并未控制的高血压病、糖尿病、风湿性疾病的患者；有肺、肝、肾严重原发性疾病者；有感染、肿瘤、免疫系统或血液系统疾病的患者；纽约心功能不全分级＞Ⅲ级，有严重出血倾向者；不符合纳入标准，无法判断或资料不全患者。

1.2 方法

1.2.1 采集上述患者相关的临床表型数据，其中包括性别、年龄、吸烟、饮酒及体质量指数（BMI）等各种指标。

1.2.2 血小板功能检测用 VerifyNow P2Y12评估P2Y12拮抗剂作用下的血小板反应性，包括血小板抑制率和残存血小板活性单位（PRU）。笔者将PRU≥240个反应单位认为存在氯吡格雷抵抗[5]。

1.2.3 血液流变学检查 采集血浆黏度、全血黏度、纤维蛋白原和红细胞压积4个指标反映血液的黏度。

1.2.4 根据CYP2C19基因序列测定分析结果，对CYP2C19等位基因突变进行基因型分析，纳入 60例基因型为CYP2C19*2的心血瘀阻型不稳定性心绞痛患者，按照随机数字表法分成对照组（A组）和治疗组（B组）。A组患者均进行正规的西医治疗（氯吡格雷、硝酸酯类药物、他汀类药物），B组在西医治疗基础上加用血府逐瘀汤，治疗4周。

1.3 观察指标

1.3.1 两组治疗后的疗效 显效：心电图恢复正常；心绞痛发作持续时间及次数减少；有效：心电图显示缺血ST段下移回升＞0.15 mV，倒置 T波变浅＞50.0%或者由平坦变直；心绞痛发作次数及持续时间缩短，症状基本消失；无效：心电图表现无变化，临床症状未缓解。

1.3.2 治疗前后 PRU的比较 治疗4周后，应用VerifyNow-P2Y12系统检测其血小板活性，比较两组患者4周前后血小板活性的差异。

1.3.3 两组血液流变学的比较 观察两组治疗前后血液流变学指标的变化并统计。

1.3.4 两组心血管事件的比较 分别统计随访1个月和1年时两组患者主要心血管事件和出血的发生例数。

1.4 统计方法 采用PASW Statistics 18.0统计软件进行统计学分析。计量资料采用均数±标准差表示，采用t检验；计数资料采用2检验或Fisher精确概率检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 两组患者一般资料差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

2.2 两组疗效比较 A组显效10例，有效12例，总有效率为73.3%；B组显效22例，有效7例，总有效率为96.7%。两组差异有统计学意义（2=4.71，P＜0.05）。

2.3 两组血小板功能指标的改善 B组患者应用血府逐瘀汤后，PRU明显下降（t=2.88，P＜ 0.05），抑制率明显升高（t=2.42，P＜0.05）；A组患者4周内血小板功能指标无明显变化（t=0.65、0.53，均P＞0.05）。两组治疗前PRU和抑制率差异均无统计学意义（均P＞0.05），治疗后差异均有统计学意义（均P＜0.05）。见表2。

2.4 两组血液流变学指标比较 A组4周后血液流变学指标改变差异无统计学意义（t≤0.72，均 P ＞0.05）。B 组血液流变学改善明显，血浆黏度、全血黏度、纤维蛋白原均显著降低（t=2.20、2.61、2.41，均P＜0.05），红细胞压积改变差异无统计学意义（t=0.47，P＞0.05）。两组治疗前血浆黏度、全血黏度、纤维蛋白原和红细胞压积差异均无统计学意义（均P＞0.05）；两组治疗后血浆黏度、全血黏度、纤维蛋白原差异均有统计学意义（均P＜0.05），红细胞压积差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

2.5 两组患者临床事件的比较 两组心血管事情和出血发生率差异均无统计学意义（均P＞0.05）。见表4。

3 讨论

西医对于不稳定性心绞痛通常采用抗血小板聚集、扩张冠状动脉、稳定内皮等方法，而核心治疗方式是抗血小板治疗。氯吡格雷通过抑制血小板膜上的P2Y12受体，减少二磷酸腺苷诱导的血小板聚集，降低冠心病患者再发心血管事件的风险。但对于携带CYP2C19*2等位基因的患者，出现氯吡格雷抵抗的风险极大。一旦出现氯吡格雷抵抗，临床上可以换用新型P2Y12受体拮抗剂（如普拉格雷、替格瑞洛）或增加氯吡格雷的剂量，但出血风险会显著增加[6]。

表1 两组一般资料比较

表2 血府逐瘀汤治疗前后血小板功能指标的比较

表3 血府逐瘀汤治疗前后血液流变学指标的比较

表4 两组患者临床事件的比较 例（%）

中医学认为，不稳定心绞痛属于“胸痹”、“心痛”范畴，病机为瘀血内阻、血脉不畅、胸部气机郁滞，故当活血化瘀，通络止痛。对于心血瘀阻证患者，首选血府逐瘀汤[7]。

血府逐瘀汤是清代医家王清任据其“胸中血府血瘀理论”创立的代表方剂，方中以桃仁、红花活血化瘀为君，赤芍、川芎助君行血，牛膝引血下行，生地、当归养血活血，桔梗、枳壳、柴胡行气，甘草调和诸药。现代药理研究表明，桃仁、红花、赤芍、川芎能改善微循环，降低血粘度，解除红细胞聚集，并能扩张冠状动脉及外周血管而降低血压；当归可降低血脂，抑制冠状动脉粥样硬化形成；生地有强心作用；牛膝、枳壳可解痉、活血、止痛。纵观全方，药理作用多方面，但抗凝、扩冠、改善心肌缺血最为突出[8]。血府逐瘀汤可以影响血液中缩血管因子及扩血管因子水平，改善血管内皮的功能从而提高对不稳定心绞痛的临床疗效。将其与氯吡格雷联用，可通过不同作用机制改善心肌血流、扩张冠脉血管、降低心肌耗氧。

本研究表明，对于携带CYP2C19*2等位基因的不稳定性心绞痛患者，血府逐瘀汤能显著改善不稳定心绞痛的临床症状。这可能是通过它改善血小板功能，降低血液黏稠度实现的。虽然，对于1月及12个月的临床事件未获得阳性结果，这可能因为本研究的样本量偏小，今后更大样本量的临床观察也许会进一步提供循证医学依据。