甘温除热法治疗气虚型内伤发热累积Meta分析

陈育群 张鹏飞 黄政德

摘要：目的 基于累積Meta分析方法系统评价甘温除热法治疗气虚型内伤发热的临床疗效。方法 计算机检索中国知识资源总库（CNKI）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中文科技期刊数据库（VIP）、PubMed、Cochrane Library、Embase建库至2017年4月收录的甘温除热法治疗气虚型内伤发热随机对照试验文献。2名研究者独立进行文献筛选、交叉核对、资料提取和文献质量评价后，对结局指标按发表时间顺序和样本量分别进行累积Meta分析，并对其结果趋势进行检验，然后基于GRADE对文献质量进行整体评价。结果 共纳入27篇文献，涉及受试者2599名。累积Meta分析结果显示，单用甘温除热法[OR=3.875，95%CI（2.87，5.24），Z=8.82，P=0.000 1]或甘温除热法联用常规疗法[OR=5.791，95%CI（3.55，9.45），Z=7.03，P=0.000 1]总有效率均明显优于常规疗法，差异有统计学意义。趋势检验表明，联用药物研究在时间方面存在易变性，显示累积Meta分析结果不稳定。结论 甘温除热法治疗气虚型内伤发热疗效确切，但纳入研究整体质量偏低，同质性较高，发表存在偏倚，尚需更多高质量临床研究验证。

关键词：甘温除热法；气虚；内伤发热：累积Meta分析；系统评价

DOI：10.3969/j.issn.1005-5304.2018.09.024

中图分类号：R2-05；R255.1 文献标识码：A 文章编号：1005-5304（2018）09-0101-06

Abstract： Objective To systematically evaluate the clinical efficacy of relieving fever with sweet and warm drugs （Ganwen Chure Therapy） for noninfectious fever caused by vital-energy deficiency based on Meta-analysis. Methods Literature about RCTs of Ganwen Chure Therapy for noninfectious fever caused by vital-energy deficiency in CNKI， Wanfang Database， CBM， VIP， PubMed， Cochrane Library， and Embase was retrieved by computers from establishment of database to April 2017. After two researchers independently conducted literature screening， cross-checking， data extraction， and literature quality evaluation， cumulative Meta-analysis was performed on the outcome indicators in order of publication time and sample size， and the trend of the results was tested. Then the quality of the literature based on GRADE was under an overall evaluation. Results Totally 27 articles were included in this study， involving 2599 patients. The results of cumulative Meta-analysis showed that the total effective rates of using Ganwen Chure Therapy only [OR=3.875， 95%CI （2.87， 5.24）， Z=8.82， P=0.000 1] and Ganwen Chure Therapy combined with routine therapy [OR=5.791， 95%CI （3.55， 9.45）， Z=7.03， P=0.000 1] were better than the routine therapy， with statistical significance. Trend test showed that there was variability in the timing of drug combination study， showing that the cumulative Meta-analysis results were not stable. Conclusion Ganwen Chure Therapy has certain efficacy for noninfectious fever caused by vital-energy deficiency. However， the overall quality of the included studies was low， with relatively high homogeneity. There are biases in publication， yet more high-quality clinical research is needed for further verification.

Keywords： relieving fever with sweet and warm drugs； qi deficiency； noninfectious fever caused by vital-energy deficiency； cumulative Meta-analysis； systematic evaluation

气虚发热属内伤发热范畴，西医将之归属于非感染性发热。《素问·调经论篇》“有所劳倦，形气衰少，谷气不盛，上焦不行，下脘不通，胃气热，热气熏胸中，故内热”，阐述了劳伤脾胃，导致脾胃气虚，水湿运化失常，郁而化热的病机，为气虚发热理论的形成奠定了基础。《金匮要略·血痹虚劳病脉证并治》提出“虚劳里急，悸衄，腹中痛，梦失精，四肢酸疼，手足烦热，咽干口燥，小建中汤主之”，首次提出了甘温除热法治疗阴阳失调所致虚劳病证。金元时期，李东垣在前人的基础上进一步完善了“气虚发热”的病理病机，认为饮食不节、形体劳役损伤脾胃之气，脾胃运化乏力导致水谷停滞中焦，郁久而化热，症状可见周身壮热，头疼目眩，四肢沉重无力。李东垣首次提出了“阴火”概念，并在仲景小建中汤治疗虚劳烦热的基础上，根据《内经》“劳者温之，损者益之”的治疗原则，提出了辛甘温之药补脾胃之气，升阳促运化以除阴火的治疗方法，即所谓“甘温除热”之法，并创立了代表方剂补中益气汤。临床上，气虚发热者无明显的感染灶，西医抗炎治疗效果欠佳，中医甘温除热法治疗可取得良好效果。本研究系统评价甘温除热法治疗气虚型内伤发热的临床疗效，为该病临床提供参考。

1 资料与方法

1.1 数据来源

计算机检索中国知识资源总库（CNKI）、中国学术期刊数据库（万方数据）、中国生物医学文献数据库（CBM）、中文科技期刊数据库（VIP）、PubMed、Cochrane Library、Embase，检索范围均为建库至2017年4月。采用主题词、关键词和自由词相结合形式进行检索，并跟踪检索纳入文献的参考文献。中文检索式：（气虚型内伤发热OR内伤发热OR非感染性发热OR气虚） AND （甘温除热） AND （随机对照试验OR随机OR对照OR试验）；英文检索式：（Fever due to internal injury OR Noninfectious fever OR Fever due to deficiency of vital energy） AND （Sweet and warm tastes removing fever OR clearing heat with sweet-warm drugs OR Antipyresis by sweet warm remedy） AND （Random controlled trials OR random OR control OR trials）。

1.2 纳入与排除标准

纳入标准：①甘温除热汤剂或中成药制剂治疗非感染性发热气虚证的随机对照试验研究；②符合《中药新药临床研究指南原则（试行）》中“热病及其他临床研究指导原则”和“中药新药治疗气虚证临床研究指导原则”[1]气虚型内伤发热诊断标准。③结局指标观察总有效率，总有效率（%）=（痊愈例数+显效例数+有效例数）÷总例数×100%。排除标准：①缺少阳性对照组；②基线资料不一致；③重复发表；④动物实验；⑤综述。

1.3 文献筛选与资料提取

2名研究者分别独立根据纳入与排除标准对文献进行筛选与质量评价，遇到有分歧的文献进行讨论或交由第三方进行裁定。

研究对象：纳入气虚型内伤发热患者，并经血常规检测排除感染引起的发热患者；患者的年龄、性别、病例来源不限。干预措施：治疗组单用或在对照组治疗的基础上加用具有甘温除热功效的中药汤剂（包括自拟方）及其中成药（如丸药、冲剂、注射剂等）；对照组治疗采用发热的常规西药治疗。结局指标：观察治疗后体温下降疗效的总有效率。

1.4 文献质量评价

按照Cochrane手册5.1.0[2]针对随机对照试验的偏倚风险评估工具评价纳入研究的偏倚风险。

基于Meta分析结果，应用GRADE系统推荐分级方法[3]，采用GRADEprofiler3.6.1进行证据质量评价，分级包括高质量、中等质量、低质量、极低质量。

1.5 数据分析

采用Rev Man5.2及Stata14统计软件进行数据分析。研究间无异质时采用固定效应模型，否则采用随机效应模型。采用广义最小二乘法（GLS）回归策略分析趋势以检验累积Meta分析结果的稳定性，包括所有研究和排除第1项研究的GLS回归分析均P>0.05，说明Meta分析结果稳定，否则说明不稳定。研究文献>9篇用egger法进行发表偏倚定量检验，P>0.05说明发表偏倚小。采用GRADEprofiler3.6.1软件对证据等级进行编辑、分析和制表。

2 结果

2.1 一般结果与风险偏倚评估

经筛选，最终纳入文献27篇[4-30]，均为中文。涉及受试者2599例，其中治疗组1333例、对照组1266例。纳入文献基本特征见表1，偏倚风险评价见图1。

2.2 累积Meta分析

2.2.1 甘温除热法与常规治疗比较

15篇文献[4-5，8，11，13-14，17，19-21，23-26，30]为甘温除热法与常规治疗比较研究，涉及受试者1621例。Meta分析结果表明，甘温除热法治疗气虚型内伤发热有效率优于常规治疗[OR=3.875，95%CI（2.87，5.24）]。分别按照时间及样本量进行累积Meta分析。

按时间顺序累积Meta分析结果见图2、图3。异质性较小，采用固定效应模型分析。结果显示，OR值、95%CI均趋于穩定且有较好的变化趋势，组间治疗后总有效率有统计学差异的时间为2008年[OR=2.705，95%CI（1.45，5.06）]；后续研究的加入确立表现为95%CI变窄，说明总体治疗效应值精确性逐渐增加。与对照组比较，治疗组可显著提高疗效。GLS回归检验表明，包含全部研究P=0.094，移除第1项研究P=0.581，提示结果稳定，不存在时间易变性。

按样本量大小累积Meta分析见图4、图5。结果显示，OR值、95%CI均趋于稳定且有较好的变化趋势，组间治疗后总有效率有统计学差异的样本量为60例

[OR=2.537，95%CI（1.17，5.49）]；后续研究的加入使95%CI变窄，说明总体治疗效应值的精确性在逐渐增加。与对照组比较，治疗组可显著提高疗效。GLS回归检验表明，包含全部研究P=0.330，移除第1项研究P=0.139。提示结果稳定，不存在样本量易变性。

2.2.2 甘温除热法联合常规治疗与常规治疗比较

12篇文献[6-7，9-10，12，15-16，18，22，27-29]为甘温除热法联合常规治疗与常规治疗比较研究，涉及受试者978例。Meta分析结果表明，甘温除热法联合常规疗法治疗气虚型内伤发热有效率优于单纯常规治疗[OR=5.791，95%CI（3.55，9.45）]。分别按照时间及样本量进行累积Meta分析。

按时间顺序累积Meta分析见图6、图7。研究间异质性较小，采用固定效应模型分析。结果显示，OR值、95%CI均趋于稳定且有较好的变化趋势，随着加入研究的不断加入，95%CI变窄，说明总体治疗效应值的精确性在逐渐增加。与对照组比较，治疗组可显著提高疗效。GLS回归检验表明，包含全部研究P=0.918，移除第1项研究P=0.000。提示结果不稳定，存在时间易变性，需更多临床研究加以验证。

按样本量大小累积Meta分析见图8、图9。结果显示，OR值、95%CI均趋于稳定且有较好的变化趋势，组间治疗后总有效率有统计学差异的样本量为40例[OR=7.79，95%CI（1.56，38.82）]，随着加入研究的样本量不断增大，95%CI变窄，说明总体治疗效应值的精确性在逐漸增加。与对照组比较，治疗组可显著提高疗效。GLS回归检验表明，包含全部研究P=0.438，移除第1项研究P=0.513。提示结果稳定，不存在样本量易变性。

2.3 发表偏倚分析

针对甘温除热法单用和联用治疗总有效率进行egger发表偏倚定量分析。结果表明，单用甘温除热法研究存在发表偏倚（P=0.021），见图10；甘温除热法联合常规治疗研究没有发表偏倚（P=0.105）。

2.4 GRADE证据质量评价

证据质量评价结果显示，甘温除热法治疗气虚型内伤发热的总有效率指标证据推荐等级均为低级，见表2。

3 讨论

累积Meta分析是按照某种顺序将研究逐一加入，每加入1项新研究就进行1次Meta分析。本质上与普通Meta分析并无区别，但普通Meta分析反映的是某个时间点所有研究的汇总结果，而累积Meta分析则能反映单个研究对整体结果的影响，体现为具体某项研究的加入对合并效应量出现统计学差异的影响。分析中效应量的95%CI随研究的加入而变化，可展现合并效应量精确度的变化趋势。通过趋势最小二乘法回归策略分析，可定量分析结局指标合并效应量的稳定性与可靠性，为GRADE系统推荐分级中关于证据质量精确性的评价提供了有力的技术支持[31]。此外，即使纳入的证据等级不高，只要趋势分析认为没有易变性，也能作出结局指标稳定性与可靠性的判断。

本研究按时间和样本量的顺序进行累积Meta分析，结果显示所有研究同质性较好。Meta分析结果表明，甘温除热法治疗气虚型内伤发热有效率优于常规治疗，效应值95%CI宽度随研究的加入逐渐变窄，呈现比较稳定的变化趋势，效应值的精确度逐步提高。时间与样本量趋势检验结果显示累积Meta分析结果不存在易变性。甘温除热法联合常规疗法治疗气虚型内伤发热有效率优于单纯常规治疗，效应值95%CI宽度随研究的加入逐渐变窄，呈现比较稳定的变化趋势，效应值的精确度逐步提高。样本量趋势检验结果显示累积Meta分析结果稳定，但时间趋势检验结果显示累积Meta分析结果存在易变性，提示尚需更多研究验证。

本研究纳入的27篇文献方法学质量普遍较低，仅2篇文献[4，26]描述了具体的随机方法，仅1篇文献[25]提及分配隐藏方法，仅1篇文献[25]提及盲法，大多描述不全或未描述有无退出与失访，提示研究存在方法学上的选择性偏倚和实施偏倚。研究整体质量评价采用GRADE系统推荐分级方法，GRADE对于证据等级的评价对将来研究临床推广有着指导意义[32-33]，质量越低，后续研究越可能影响该疗效评估结果的可信度，且可能改变该评估结果；质量越高，进一步研究不可能改变该疗效评估结果的可信度。本研究甘温除热法单用按时间和样本量的累积Meta分析的合并效应量的95%CI均呈现逐渐变窄的趋势，趋势检验也显示不存在易变性，说明证据质量具备精确性，egger发表偏倚定量分析提示存在发表偏倚；甘温除热法联用常规治疗按时间和样本量的累积Meta分析的合并效应量的95%CI均呈现逐渐变窄的趋势，样本趋势检验显示不存在易变性，但时间趋势检验显示存在易变，说明证据质量精确性存疑，egger发表偏倚定量分析提示发表偏倚小。GRADE证据质量评价方面，针对总有效率指标甘温除热法单用和联用的研究证据推荐等级均为低级。

综上，甘温除热法治疗气虚型内伤发热的累积Meta分析提示疗效确切，分析结果稳定可靠；甘温除热法联合常规疗法治疗气虚型内伤发热的累积Meta分析提示疗效确切，但分析结果存在时间上的易变性，结合GRADE证据质量推荐分级结果综合考虑，认为还需更多严格设计的大样本、多中心随机对照试验进一步验证。

参考文献：

[1] 郑筱萸.中药新药临床研究指南原则（试行）[M].北京：中国医药科技出版社，2002：185，379.

[2] HIGGINS J， ALTMAN D， STERNE J， et al. Chapter 8： Assessing risk of bias in included studies[M]//Higgins JPT， Green S， Sterne J. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0（2011.03）[2017-06-27].http：//www.cochranehandbook.org.

[3] ATKINS D， BEST D， BRISS P A， et al. Grading quality of evidence and strength of recommendations[J]. BMJ （Clinical research ed.）， 2004，328（7454）：1490.

[4] 刘永叶，谢晓冬，刘大为，等.补中益气汤改善晚期恶性肿瘤患者生活质量：48例疗效观察[J].中国临床康复，2004，8（32）：7242-7243.

[5] 张学民，钱钢，张微微，等.补中益气汤治疗肿瘤性发热疗效观察[J].江西中医药，2006，37（7）：55.

[6] 范书萍，齐向红，冯静，等.参芪扶正注射液治疗产后气血虚发热72例疗效观察[J].河北医药，2006，28（11）：1107-1108.

[7] 王晓蕊.补中益气汤加味治疗术后发热30例[J].河南中医学院学报， 2007，22（6）：74.

[8] 谭克良.黄芪鳖甲汤治疗骨科术后非感染性发热的临床研究[J].中国医药导报，2008，5（11）：64-65.

[9] 鲁文涛，韩丽华.补中益气汤加味治疗急性心肌梗死后非感染性发热48例[J].新中医，2008，40（9）：85.

[10] 周景洪.补中益气汤治疗骨科术后气虚发热20例小结[J].中医药导报，2010，16（5）：69-71.

[11] 张正标，魏岚.补中益气汤加味治疗癌症晚期发热临床观察[J].中國社区医师：医学专业，2010，12（27）：148.

[12] 李军，郭洪启.补中益气汤治疗外科术后气虚发热的临床效果观察[J].当代医药论丛，2011，9（12）：102-103.

[13] 田冰.加味生化汤治疗产后发热的临床疗效观察[J].中国社区医师：医学专业，2011，13（33）：149-150.

[14] 杨月兰.补中益气汤治疗肿瘤性发热疗效分析[J].大家健康：学术版，2013，7（2）：28-29.

[15] 阮成群，陈武林，李光明.内补黄芪汤加减治疗骨科术后非感染性发热58例[J].陕西中医，2013，34（8）：981-982.

[16] 孙国珍，史党民.补中益气颗粒治疗妇科术后非感染性发热的临床观察[J].中草药，2013，44（21）：3035-3036.

[17] 范琼，段清克，梁健，等.补中益气汤治疗艾滋病发热40例疗效观察[J].国医论坛，2014，29（1）：38-39.

[18] 马婧.参芪扶正注射液辅治肺癌合并阻塞性肺炎疗效观察[J].实用中医药杂志，2014，30（1）：34.

[19] 曾静，冉宁晶，谢小英.甘温除热法治疗气虚型内伤发热临床疗效观察[J].基层医学论坛，2014，18（4）：435-436.

[20] 任为民，蔡小平.升阳益胃汤治疗肺癌癌性发热30例[J].中医研究， 2014，27（9）：35-36.

[21] 袁媛，褚亮，王瑞，等.参芪扶正注射液治疗晚期癌性发热40例[J].陕西中医，2014，35（9）：1151-1152.

[22] 李栋梁，曾宪辉，吴聪，等.补中益气汤治疗骨科骨折术后气虚发热临床疗效研究[J].亚太传统医药，2014，10（20）：115-116.

[23] 尹贵华.黄芪消肿汤治疗四肢长骨干骨折术后肿胀伴非感染性发热的临床分析[J].中外医学研究，2014，12（28）：45-46.

[24] 樊金辉，马虎升，冯鹏，等.活血灵方治疗胸腰椎术后非感染性发热65例[J].中国中医药现代远程教育，2015，13（18）：16-18.

[25] 邓淑凯.补中益气汤加减治疗呼吸道反复感染伴发热疗效分析[J].四川中医，2015，33（11）：103-104.

[26] 陈晓乐，禄保平.《脾胃论》方治疗功能性发热30例疗效观察[J].国医论坛，2015，30（6）：38-39.

[27] 司明明，周军.补中益气汤加减治疗脾切除术后发热的临床观察[J].云南中医中药杂志，2015，36（11）：40-41.

[28] 曹美丽，关新军，陈彩凤.益气温阳法配合中药冷敷包治疗肿瘤性发热临床观察[J].新中医，2015，47（12）：175-177.

[29] 曾宪辉，林宗汉，马骏，等.补中益气汤治疗骨折术后气虚发热63例[J].河南中医，2016，36（1）：116-117.

[30] 姜海燕.补中益气颗粒治疗妇科术后非感染性发热的临床观察[J].中外女性健康研究，2016（16）：185-192.

[31] GRADE工作组.GRADE指南：Ⅵ.证据质量评价——不精确性（随机误差）[J].中国循证医学杂志，2011，11（10）：1435-1443.

[32] GRADE工作组.GRADE指南：Ⅳ.证据质量分级——研究的局限性（偏倚风险）[J].中国循证医学杂志，2011，11（4）：456-463.

[33] GRADE工作组.GRADE指南：Ⅲ.证据质量分级[J].中国循证医学杂志，2011，11（4）：451-455.

（收稿日期：2017-06-28）

（修回日期：2017-08-10；编辑：向宇雁）