RUCAM和Maria诊断标准用于评估1352例中国人药物性肝损伤文献分析

孙文静，陈东风

药物性肝损伤（drug-induced liver injury，DILI）是指在药物使用过程中，由于药物或其代谢产物引起或由它们所激发的免疫反应所致的肝脏病理性损伤过程，其使用的药物包括各类处方或非处方药物、生物制剂、传统中药、天然药、保健品、膳食补充剂以及其代谢产物[1]。由于多数药物所导致的DILI为特异质性，没有明确的潜伏期，存在不可预测性，其临床表现千变万化，目前尚缺乏统一的诊断标准，多数医师在对DILI的诊治时仍采用排除其他疾病的方法来进行诊断，容易导致漏诊或误诊。因此，DILI的诊断是DILI诊治和研究过程中的重点和难点。目前，在关于DILI的诊断评分系统中，较为常用的包括DILI因果关系评价表（Rossel-uclaf causality assessment method，RUCAM）[2]、Maria评分标准[3]、临床 诊 断 量 表 （clinical diagnostic scale，CDS）[4]、DDW-J诊断标准[3]和结构性专家观点程序（SEOP）[5]等。中华医学会肝病学分会于2015年起草并发布了《药物性肝损伤诊治指南》[1]，中华中医药学会也于2016年发布了《中草药相关肝损伤临床诊疗指南》[6]，上述两个指南均推荐RUCAM对DILI进行因果关系评估。指南中均肯定了SEOP在临床研究和疑似病例中的应用价值，但认为RUCAM和SEOP之间的评估结果存在差异[1]。目前，用不同方法诊断DILI的结果不完全一致。本文收集国内外已发表的不同诊断标准对中国人DILI诊断的价值进行了评估，现将结果报道如下。

1 资料与方法

通过检索中国期刊全文数据库、万方数据库、pubmed数据库，以下列中英文关键词进行模糊检索，中文检索关键词包括“药物性肝损伤、诊断标准、诊断评分系统、RUCAM诊断标准、Maira诊断标准”，英文检索关键词包括“drug-induced liver injury，diagnostic criteria，diagnostic scale，RUCAM scale，Maria scale”。排除文献综述、重复文献、病例报道、未使用诊断标准或诊断评分系统进行诊断的文献，对文献中的患者年龄、性别、诊断标准的诊断价值进行总结描述。

2 结果

2.1 文献检索情况 检索到310篇国内外文献，排除文献后，最终纳入7篇文献资料[7-13]，经RUCAM诊断标准和（或）Maria诊断标准进行诊断的DILI患者，其中3篇文献资料即报道了RUCAM诊断标准又报道了Maria诊断标准，另3篇文献仅报道了RUCAM诊断标准，另1篇文献仅报道了Maria诊断标准。在1352例患者中，年龄2～91岁。1篇文献未说明性别分布情况，在其余6篇文献所报道的962例研究对象中，男性为598例（62.16%），女性为364例（37.84%）。Zhang[13]报道54例患者，其中30例分别来自韩国、日本、美国，另24例来自中国，故将非中国人的病例予以排除（表1）。

表1 纳入文献的基本资料情况

2.2 应用RUCAM诊断标准对DILI患者的诊断情况 6篇文献采用RUCAM诊断标准进行病例诊断，在1027例患者中，诊断DILI 997例（97.08%），不能诊断DILI者30例（2.92%）。文献所报道病例的RUCAM评分详见表2。进一步阅读文献发现，在不能诊断的30例病例中，4例为停药后15 d以上出现肝功能损伤，8例为乙型肝炎病毒感染，11例为其他严重基础疾病出现的肝功能损伤，另7例未能说明不太可能的原因。

2.3 Maria诊断标准对DILI的诊断评价情况 4篇文献采用Maria诊断标准进行评估。在736例患者中，诊断DILI者共433例（58.8%），其中极可能者7例，很可能者150例，可能者276例，不能诊断DILI者303例（41.2%），其中不太可能者220例，排除诊断者83例（表3）。在文献中，未能获得排除诊断或不太可能诊断的原因信息。

表2 按照RUCAM标准诊断DILI情况

表3 按照Maria标准诊断DILI情况

3 讨论

DILI是临床上常见的肝脏损伤性疾病，其诊断主要依靠病史特点，目前仍缺乏诊断的“金标准”以及较好的无创诊断方法或诊断模型。从DILI诊断标准的历史演进来看，早在1978年日本“肝和药物”研究会首先提出DILI的诊断方案，但该方案仅适用于以具有可预测性、与药物剂量密切相关、潜伏期短、个体差异不明显的固有型DILI[9，14]。随着对DILI认识的加深，1985年法国巴黎Roussel Uelaf（RU）制药公司药物警戒部门推出一种不具有器官特异性的定性评估方法，用以判断不良反应与药物之间的因果关系[15]。1989年，国际医学科学组织理事会制定了DILI标准定义以及因果关系评估标准，即Danan方案，但该方案的实际应用较为困难[9，16]。1993年，国际共识会通过了改良的Danan方案，即RUCAM 评分系统[2]。1997 年，Maria，et al提出了更为简洁的改良方案，即CDS评分系统，也被称为Maria诊断标准，并进一步提高了对DILI诊断的可操作性，但这一方案没有结合肝损伤的分型特点[2，9]。此外，关于DILI的诊断，还包括2004年的DDW-J诊断标准[3]和SEOP诊断程序[4]。由于DDW-J的标准以日本人群为基础，对中国人群DILI的应用及研究较少，其DDW-J标准是否适用于我国人群目前有待于进一步研究。SEOP诊断程序属于一种主观的判断方法，耗时长，在临床工作中实施难度较大。因此，RUCAM诊断评分系统和CDS评分系统（即Maria诊断标准）为应用最为广泛的DILI诊断方案。

我国在2007年以前多采用旧标准进行DILI的诊断，但旧标准对药物与疾病发生的时间定义为用药后的1～4周，而对于在用药后30～90天出现症状者，容易导致诊断可靠性的降低。2007年，中华医学会消化病学分会肝胆疾病协作组提出了诊断DILI的新标准，该标准是在Danan标准的基础上修订的，其诊断为条目式，适用于临床应用，该标准简化并省去了原评分系统的胆汁淤积型和混合型肝损伤的部分。2015年，中华医学会肝病学分会药物性肝病学组发布了《药物性肝损伤诊治指南》，规定了DILI的诊断流程，提出在排他性诊断的基础上，推荐使用RUCAM诊断标准进行因果关系评价，同时应对肝损伤的类型和严重程度分级进行评估。

本研究对7篇涉及不同诊断标准诊断的1352例DILI病例进行了汇总分析。经RUCAM诊断标准和Maria诊断标准的量化评分等级显示，应用RUCAM标准诊断的极可能、很可能、可能者累计1027例（97.2%），高于Maria标准诊断的433例（58.8%）。Garcia-Cortesm et al[17]对比了多种标准诊断DILI情况，认为RUCAM标准诊断优于其他标准，与本文分析的结果相符。而《药物性肝损伤诊治指南》2015版推荐采用RUCAM量表对DILI进行诊断，也说明了RUCAM在诊断和量化评估DILI患者时的可操作性和诊断价值较优[1]。Hanatani et al[18]的研究数据表明，DDW-J与RUCAM诊断标准在诊断DILI时同样有效。

本研究发现RUCAM的评估结果与Maria的评估结果存在不一致性。导致两种诊断方法的评估结果不一致的原因可能与两者包括的内容不同有较大的关系。RUCAM诊断标准包括7个方面：即（1）用药至发病的时间，包括用药、停药至发病的时间；（2）病程中肝脏生化学指标的变化；（3）肝脏损伤的危险因素；（4）伴随用药情况；（5）其他肝脏损伤的原因；（6）药物既往肝损伤信息；（7）再用药反应。其评分≥3分者，可判定为药物与肝损伤存在因果关系，评分为3～5分者，为可能存在因果关系，评分为6～8分者为很可能存在因果关系，评分＞8分者，为极可能存在因果关系[1]。RUCAM诊断标准中用药至发病时间在5～90 d，肝细胞损伤型在停药15 d以内，或胆汁淤积型或混合型在停药30 d以内者，均可获得较高的RUCAM评分。Maria诊断标准的内容包括5个方面：即（1）用药至起病的时间，对于用药至发病时间在4 d～8 w者可获得较高的评分，对于停药至发病在7 d以内者可加分，停药至发病超过15 d者则为减分；（2）排除其他引起肝脏损伤的病因；（3）肝外症状；（4）再用药反应；（5）药物既往肝损伤信息[3]。但Marria诊断标准不包括对肝损伤类型的分类，且对于用药至发病超过8 w，或胆汁淤积型及混合型停药至发病时间超过15 d者，则有可能获得较低的评分，而不能判定为药物与肝损伤有因果关系。

本研究也存在以下问题：（1）本研究仅对所纳入的文献数据进行描述；（2）由于DILI的诊断没有金标准，因此无法计算出标准诊断的特异性、敏感性、正确性等指标，无法量化比较各个诊断标准的优劣；（3）部分研究只针对了某一特定类型的DILI，从而影响了标准对不同临床类型DILI诊断的代表性。因此，开展高质量的关于DILI诊断标准评价的临床研究对于提高对DILI的诊断水平有重大的价值。

总之，由于DILI缺乏特异性标志物，组织病理表现涵盖所有的肝脏病理生理过程，也缺乏特异性，因此DILI的诊断仍十分困难。RUCAM诊断标准是目前国内外DILI诊治指南所推荐用于诊断最常用的重要工具，但并非为DILI的确诊工具，仍有待通过临床大数据和相关基础研究加以完善和修订。在未来，随着对DILI发病机制认识的不断深入，能够从药物代谢转运、机体免疫和炎症相关因素等多个方面综合评估DILI的发生风险，或许循环RNA、内源性胆汁酸或脂肪酸代谢谱的变化以及尿液生物学标记分子等新生物学标记物应用于临床，对诊断 DILI将有大的进步[19，20]。