基于专利数据分析的国内外缓控释微丸技术现状研究

刘云飞

（河南省知识产权事务中心，河南 郑州 450000）

药剂学随着新材料、新设备和新工艺的产生而不断发展，制备出各种新剂型，如缓控释制剂、靶向制剂、透皮制剂、脉冲式和自调式给药制剂，其中以缓控释制剂最为成熟、临床应用最广泛［1］。缓控释微丸是缓控释制剂中最受青睐的剂型之一，它是指将药物与阻滞剂混合制丸，或先制成普通丸芯后，包上缓控释衣膜而制备的小型丸剂，直径在0.5～1.5mm［2］。

1 缓控释微丸的分类

根据缓控释微丸组成结构及释药机制的不同，可分为骨架微丸、膜控微丸和骨架与膜控杂化型微丸。

1.1 骨架型微丸

骨架型微丸一般由药物、阻滞剂和致孔剂组成。阻滞剂可分为亲水凝胶类、水不溶性高分子聚合物、蜡质脂肪类。致孔剂旨在增加微丸内部孔隙率以调节药物的释放速率。亲水性凝胶骨架微丸与水形成黏稠的凝胶层，药物通过该凝胶层扩散释放，其释药机制主要是骨架溶蚀和药物扩散。用蜡质或水不溶性高分子聚合物为骨架的微丸进入体内后，先被胃肠液溶蚀，分散成小的颗粒，然后再释放出药物，其释药机制主要是溶蚀—分散—溶出。水溶性药物的释放速度取决于药物通过凝胶层的扩散速度，而水中溶解度小的药物，释放速度由凝胶层的逐步溶蚀速度所决定。

任君刚等［3］以聚乙二醇4000为载体材料，采用溶剂—熔融法制备了硝苯地平固体分散体，用乙基纤维素（Ethyl Cellulose，EC）骨架材料、微晶纤维素（Micro Crys⁃talline Cellulose，MCC）等赋形剂制备24h的硝苯地平骨架缓释微丸。施路等［4］以聚丙烯酸树脂RL30D和聚丙烯酸树脂RS30D为包衣材料，制成了骨架型缓释微丸。因为该包衣材料在水中不溶解但溶胀，在衣膜中形成了孔道释药。因此不需加致孔剂，只需调整两种树脂的配比和包覆量即可实现理想的释药效果。综合文献可知，骨架型微丸通常用来制备缓释型的微丸效果较好，且制备工艺比较简单。

1.2 膜控型微丸

膜控型微丸通常由丸芯和外层聚合物衣膜组成，可以利用衣膜材料的溶胀爆破特性或渗透压原理设计出各种微丸衣层结构，一般通过调节衣膜材料的种类、用量及在包衣材料中加入水溶性物质来调节衣膜的组成，并以此来调节释药速率。

郑昕等［5］用空白丸芯、MCC及药物离心造粒制备含药微丸，再分别用3种不同的包衣材料LE包衣剂、聚丙烯酸树脂I_30D-55、聚丙烯酸树脂L/S100对微丸进行包衣，制备了在胃、十二指肠、空回肠中下段3个部位分步释放的通栓救心pH梯度缓释微丸。体外评价表明，缓释微丸可逐步相应在pH1.2、pH 5.5、pH 6.8这3种介质中释药，微丸呈现出一种pH依赖型梯度释药特征。Mc con⁃nell等［6］比较了pH依赖型和酶控型两种系统结肠靶向效果的优劣。结果表明，与淀粉—EC包衣微丸相比，聚丙烯酸树脂S包衣微丸的T max较短而C max较高，药物在小肠部分即开始释放。因此，认为淀粉—EC微丸的靶向效果优于pH依赖型的聚丙烯酸树脂S包衣微丸。You⁃ness等［7］用掺杂EC的改良淀粉包衣制备了5—氨基水杨酸微丸，达到了结肠定位释放给药。膜控型微丸凭借其良好的释放可调节性这一特点，可以达到定时、定位和定速释药目的，逐渐成为缓控释微丸的主要研究方向。

1.3 骨架膜控杂化型微丸

采用骨架与膜控技术相结合制成的微丸是在骨架微丸的基础上进一步包薄膜衣制备而成，可以从更多的角度来控制药物释放，获得更好的缓控释效果。首先，可以通过骨架材料的选择控制药物释放。其次，可通过衣膜材料的选择控制药物的释放。

张晓辉等［8］采用聚丙烯酸树脂Ⅱ和MCC为骨架材料制备盐酸地尔硫䓬缓释微丸；然后采用双层衣膜包衣方法制备脉冲微丸，内层溶胀材料选用低取代羟丙基纤维素（Low-substitution Hydroxypropyl Cellulose，L—HPC），外层控释材料选用EC水分散体（Surelease），将两种微丸按预定比例混合，得到骨架膜控杂化型缓释脉冲微丸。

2 全球专利申请研究

2.1 全球专利申请趋势研究

1967年，GAUNT WILLIAM ERIC在英国申请了历史上关于“缓控释微丸”的第一篇专利“Process for the pro⁃duction of Pharmaceutical and like Beadlets”。1967—1978年，从检索到的最早的专利申请（GB2098167）开始，一直到1978年，专利申请量一直维持较低水平。在这一时期，专利申请大多集中在英国、德国、日本等专利制度基本完善的发达国家。

自1979年起，全球“缓控释微丸”专利申请量有了大幅度的提高，尤其是美国和欧洲各国，申请量急剧增长，说明有很多美国和欧洲的科研人员在这一阶段加入到“缓控释微丸”的研究中，并取得不少研究成果。其他国家在这一阶段也相应地加大了研究力度，申请量都有很大幅度的提升。

自1994年起，全球专利申请量急剧上升。这个阶段，各国专利制度已经很完善，科研人员的专利意识也更强。20世纪90年代后半期被称为新药开发的黄金时期。在这一阶段占据主导地位的依然是美国（1 349件）、国际申请（1 116件）和欧洲（1 077件），此阶段美国的申请量占全球总量的30%。目前大多上市的控释微丸是20世纪90年代美国申请的专利，即将失效。

2.2 申请国/地区研究

专利申请的申请国/地区代表了申请人的所属国，通过对申请国/地区的分析，可以了解哪些国家/地区掌握着微丸技术领域的相关专利申请。

欧洲是主要的申请国家/地区，由欧洲地区申请的专利共3 685件，占全球申请总量的38%。说明缓控释微丸技术在欧洲得到了广泛的研究。排名第2的是美国，申请量为3 285件，占全球申请总量的34%。排名第3的是中国，申请量为1 224件，说明这两个国家也比较重视对缓控释微丸技术的研究。

2.3 申请目标国/地区研究

申请目标国/地区代表的是申请人申请了专利的国家/地区。通过分析申请目标国/地区，可以从一定程度上了解全球申请人对该国市场的重视程度以及该国的市场前景，尤其是对于具有广泛应用前景的缓控释微丸技术而言，研究申请目标国/地区专利申请情况尤为重要。

美国是主要的申请目标国，申请总量为3 254件，占全球申请总量的33%；其次是欧洲和中国，申请总量分别为1 880件和1 286件，各占全球申请总量的19%和13%。

2.4 全球申请人研究

图1为缓控释微丸全球范围排名前10位的申请人情况，其中EURO公司申请量为263件位居第1。ELAN公司申请量为126件，位居第2。

在全球排名前10位的企业/学校中，美国占据了5家（雅培、辉瑞、普渡、阿尔科姆斯、EURO），德国、法国、日本、瑞士、爱尔兰各占据1家。

图1 全球申请人排名图

图2显示了4个阶段申请量排名前10位的申请人的专利申请情况。从图2中还可以看出，ELAN、EURO、诺华在3个阶段都位居前10名，结合之前总排名可以看出，ELAN公司、EURO公司、诺华公司在缓控释微丸技术领域处于绝对领先地位。此外，武田药品株式会社在两个阶段都位居前10名，可以看出，这家公司在缓控释微丸技术领域也处于较为领先的地位。而在前3个阶段都没有中国申请人，直到第4阶段，贵阳云岩西创药物科技、中国药科大学开始进入缓控释微丸技术专利申请的前列。

2.5 全球重要申请人对比研究

根据缓控释微丸技术全球专利申请量排名情况，以及结合企业发明人数、市场影响力、是否有相关产品等因素，选取了6个主要申请人，从研发力、研发效率、研发持续时间等几个方面进行对比研究。以分析各个重要申请人的研发实力和专利申请策略，为中国公司的缓控释微丸技术研发提供参考和借鉴。

2.5.1 研发力度。这里所述的研发力度主要指申请人在一定时间内在技术研发方面投入的人力、物力和产出的结果，其一定程度上可以反映申请人的研发实力。通过表1可以发现，EURO公司221位发明人共申请263件专利，其申请专利数量和发明人数都是最多的，表明该公司在缓控释微丸技术领域研发投入力度最大。ELAN公司155位发明人共申请126件专利，其申请专利数量和发明人数都位居第2，说明该公司在缓控释微丸技术领域的研发力度也较大。

2.5.2 研发效率。研发效率是指单位发明人所产生的专利申请数量，表明了申请人的研发人力资源投入产出比（研发产能）。也就是说，用申请量/发明人数可以得到其研发效率。可以看出，具有较高研发效率的公司为EURO公司、爱的发公司、ELAN公司，其研发效率分别达到1.19、1.09、0.81，几乎是平均一人一项专利，由此可以看出，这3家公司内部研发人员的研发产能较高。

2.5.3 研发持续时间。从表1可以看出，在申请持续时间方面，诺华公司从1977年就开始了专利的申请，属于最早进入该领域的企业之一。并且近3年内保持一定量的专利申请（4件）。EURO公司、ELAN公司开始申请专利的时间也较早，分别从1983年、1984年开始，并且近3年也有专利产出。

2.5.4 专利目标国/地区分析。表1还给出了各重要申请人的专利分布情况（此表只列出了部分申请量较多的目的国/地区）。可以看出，每个公司都不是只在本国本地区申请专利，都比较注重专利的全球布局。其中，美国和欧洲地区是这几家公司布局最多的目标国/地区。

3 在华专利申请研究

3.1 在华专利申请及对比研究

图2 专利申请量排名前10的专利申请人

在缓控释微丸领域，在华专利申请共1 286件，其中由中国人申请的专利共1 185件，国外来华申请共101件。

在华专利申请最早出现在1985年，由德国的比克古尔顿劳姆贝尔格化学公司提出，中国第1件专利申请是由国家医药管理局上海医药研究院提出的。1985—2001年，申请量都比较少。2002—2005年，申请量迅速增长，平均年增长率为149%。2006年之后，申请量有一定的波动，但是基本维持在每年100件左右。

2001年之前都是国外申请量大于本土申请量，2001年之后，中国本土申请量迅速增长，并且自此以后一直领先于国外申请量。关于缓控释微丸技术，国外并没有把中国当成缓控释微丸技术主要的专利布局的目标国。

来华申请专利的国家有16个，美国申请的专利最多，占国外申请人在华申请总量的24%，主要申请人有惠氏公司、斯玛特药物系统公司等。其次是德国，占国外申请人在华申请总量的21%，主要申请人有格吕伦塔尔有限公司、赢创罗姆有限公司等。

3.2 在华专利申请人排名及对比研究

3.2.1 申请人为企业、大学、个人、研究院所的申请量排名。贵阳云岩西创药物科技有限公司申请量最多，总申请量为48件，其次为沈阳药科大学，申请量为33件。在排名前10位的申请人中，大学有2家，研究所有2家，公司/企业有6家。

贵阳云岩西创药物科技有限公司虽然申请总量排名第一，但是此公司的所有专利都是在2004—2006年3年内提出的，之后就再也没有提出过关于缓控释微丸的专利申请。沈阳药科大学是申请专利最早的申请人，从1997年开始。截止到2014年，每年都有缓控释微丸的专利申请。中国药科大学起步比沈阳药科大学晚，但是和沈阳药科大学相似的是截止到2015年，每年都有缓控释微丸的专利申请。另外，北京科信必成医药科技发展有限公司、北京润德康医药技术有限公司申请缓控释微丸相关专利的持续时间也较长。可以看出，沈阳药科大学、中国药科大学、北京科信必成医药科技发展有限公司、北京润德康医药技术有限公司一直致力于缓控释微丸的研究。

表1 主要专利申请人情况表

3.2.2 申请人为企业的申请量排名。为了更清楚地了解国内企业的排名，找到在缓控释微丸领域的重点企业，针对申请人为企业进行了排名分析。

贵阳云岩西创药物科技有限公司申请量和授权量均排名第一，说明该公司在缓控释微丸领域处于领先地位。哈尔滨圣吉药业有限公司和北京科信必成医药科技公司的专利授权量虽然不多（0件和3件），但是审查未决专利的数量较多（16件和11件），这些专利是有可能授权的专利，说明这两家公司的研发实力也是名列前茅的。另外青岛正大海尔制药公司虽然专利申请数量只有12件，但是授权专利数量为10件，与贵阳云岩西创药物科技有限公司在授权量排名中并列第一，并且还有2件专利的法律状态是审查未决，还有授权的可能，该公司在缓控释微丸技术领域的研发实力不容小觑。

3.2.3 国内重要申请人分析。①贵州西创制药。贵州西创制药有限公司成立于2004年，原名贵州联合西创药物有限公司，主要从事化学药原料、制剂、中成药制剂的生产经营以及新药的研发。公司现有纳洛酮注射剂、乐脉丸、金鸡丸3个产品，主要覆盖神经科、妇科等领域。

检索到该公司的微丸相关专利48件，申请时间在2004—2006年。授权专利有11件（包括授权后因费用终止的发明专利1件），授权率为23%，2件驳回，还有35件视撤。另外，该公司所有专利都是在国内提出，并没有在国外提出该领域的专利申请。

在这48件专利中，所有专利都涉及了药物制剂，其中60%的专利涉及中药类的制剂。另外，该公司的专利中，涉及治疗消化道或消化系统疾病的药物的专利有14件，涉及治疗心血管系统疾病的药物的专利有14件，涉及治疗呼吸系统疾病的药物的专利有11件，治疗生殖或性疾病的药物专利有11件。

微丸的成型方法有多种，可通过挤压成型机、球状成型机直接制成球状微丸；用包衣锅、旋转式制粒机通过滚动聚集、旋转制粒制成微丸；喷雾干燥剂、沸腾床干燥系统等通过喷雾聚结形式制备微丸；在液体介质中高速搅拌旋转制作微丸；借助振动喷嘴以微成型技术制作微丸等。微丸的包衣既可以在包衣锅、高效包衣锅中进行，也可以利用空气悬浮流化床包衣法在离心造粒机、流化床中进行，还可以在包衣液中蘸浸包衣等。通过对该公司的专利进行分析，发现该公司的制备微丸方法比较单一，骨架型微丸一般采用挤出—滚圆造粒机，膜控型一般采用包衣锅进行包衣。

②沈阳药科大学。检索到沈阳药科大学的微丸技术领域的专利共33件，申请时间是1997—2004年。其中授权的有13件（包括授权后因费用终止的发明专利4件），授权率39%，处于实审阶段的1件，视撤8件，驳回7件。另外，这33件专利都是在国内提出的申请，该大学并没有在国外申请相关领域专利。

该大学的所有专利都涉及药物制剂。与贵阳西创不同的是沈阳药科大学涉及的药物大都是西药而不是中药。另外，该大学的专利中涉及治疗心血管系统疾病的药物有12件，涉及治疗消化道或消化系统疾病的药物有7件，涉及抗感染药即抗生素、抗菌剂、化疗剂的有4件，涉及治疗血液或细胞外液疾病的药物的专利有4件。在该大学所有微丸专利中，涉及膜控型微丸的专利有24件，骨架型微丸的专利13件，混合型微丸的专利6件。

申请号为CN97106126.2，名称为液相中制备速释和缓释固体分散体微丸的方法的专利，涉及的是将在水中几乎不溶的药物在液相中制备成固体分散体的速释微丸或固体分散体的缓释微丸的新方法。它是将药物及适宜高分子溶解在良溶剂和液体架桥剂的混合溶剂中，再把分散剂混悬在药物——高分子溶液中，把上述混悬液缓慢倒入在搅拌中的不良溶剂中时，以药物——高分子溶液为内相，以不良溶剂为外相形成亚稳态的乳剂，随着乳滴中良溶剂的不断扩散，在乳滴内药物与高分子同时析出并沉积在分散剂内外表面，在液体架桥剂的架桥作用与搅拌作用下形成球形颗粒。

申请号为CN97106126.2，名称为高速搅拌熔融法制备含药微丸的专利，涉及一种高速搅拌熔融法制备含药微丸的方法，它具有生产效率高和不使用有机溶煤的特点。它是采用高速搅拌设备，选择室温下呈固体、加热状态下可熔融或软化物质为黏合剂兼做骨架材料，将药物和其他添加剂混合后，熔融附着在药物及其他添加剂粉末上，同时经搅桨的高速旋转，捏合和剪切作用下，使其呈近球形状的微丸。本发明与现有湿滚制法制微丸的工艺相比更简练且经济，并且不存在起火和爆炸的危险。其他有关微丸制备方法的专利大都是挤出—滚圆法，或者利用离心式包衣造粒机、高速搅拌制粒机、流化床包衣制粒机、无孔或有孔高效薄膜包衣锅等制备微丸。

申请号为CN200910187307.6，名称为长春西汀口服自微乳化微丸及其制备和应用东方专利，涉及的是长春西汀口服自微乳化微丸制剂。将长春西汀自微乳化浓缩液与常规辅料混匀后制备软材并进一步制备成微丸，可以使所制备的固体制剂中难溶性药物迅速溶出至完全，其中长春西汀自微乳化浓缩液包括长春西汀、油相、乳化剂和助乳化剂。这项发明创造涉及自微乳技术和微丸技术的结合。

3.3 缓控释微丸技术分类研究

缓控释微丸按照处方组成及结构不同，一般分为骨架型、膜控型、骨架膜控混合型3类。骨架型微丸是由药物与阻滞剂混合而制成的微丸；膜控型微丸是先制成丸芯后，再在丸芯外包裹控释衣。骨架膜控混合型微丸是在骨架微丸的基础上进一步包衣制成的，从而获得更好的缓控释效果。

缓控释微丸的专利中，膜控型微丸所占比重较大，占缓控释微丸相关专利申请总量的81%。由此可以看出，研究者对膜控型微丸的研究力度较大，产生的研究成果也比较多。

4 结语

结合上述对国内外缓控释微丸技术当前研究进展的阐述，针对企业提出以下建议。

4.1 提高现有信息利用度，开拓研发思路

在缓控释微丸领域进行科学研究时，要多参考国内本领域的重要申请人的专利文献，例如雅培、辉瑞、诺华、贵阳云岩西创药物科技有限公司、沈阳药科大学、中国药科大学、北京科信必成医药科技发展有限公司、北京润德康医药技术有限公司等的相关专利，从中找到有利于企业研究的专利信息，开拓研发思路，找到新的研发方向。

4.2 调整研究重心，产业均衡发展

微丸的成型方法有多种，建议企业多关注微丸常规制备新改进的方法以及一些较新的制备方法，如挤出滚圆法、热熔挤出法、液体介质中制丸工艺的球形结聚法和冷凝制粒法以及球形化制丸工艺中的冻干制粒法。