前列腺特异抗原前体血清表达水平在预测前列腺癌骨转移中的预测意义分析

王 曙，陆 毅,沈明康,吕承勋，翦晓明

(上海市杨浦区市东医院泌尿外科，上海 200438)

血清前列腺特异抗原(PSA)对前列腺癌的早期诊断价值已被诸多报道证实，其本质是由前列腺上皮细胞分泌的一种丝氨酸蛋白酶，与维持男性正常的生育能力密切相关[1-2]。对于正常的前列腺导管系统而言，其组织学层面的屏障避免了前列腺上皮产生的PSA直接进入血液，故理想状态下血液中无法检测到PSA，而前列腺癌发生时破坏了这层屏障，将导致患者血液中PSA水平上升。前列腺特异性抗原前体(proPSA)则是PSA的无活性前体，据报道该指标在早期诊断前列腺癌的发生及转移中均具有较高的灵敏度及特异度[3-4]，因此推测其可能在前列腺癌的预测上具有更高的价值。由于前列腺癌骨转移的发生率相对较高，因此本研究将借助临床流行病学筛查评估的原理初步探讨proPSA血清表达水平在预测前列腺癌骨转移中的应用价值，以期为前列腺癌骨转移的二级和三级预防提供参考依据。

1 资料与方法

1.1一般资料 2011年2月至2017年10月采用多中心联合定群抽样的方法连续收集2所三级甲等医院确诊并接受治疗的184例前列腺癌患者为研究对象，纳入标准：(1)前列腺癌及前列腺癌骨转移的诊断均符合相应的基本诊断标准[5]，且最终由病理活检进行确诊；(2)患者均在本研究课题组指定的医院接受根治性前列腺切除术或根治性外放射治疗。排除标准：(1)发生前列腺癌其他组织转移的患者；(2)经说明后不愿向本课题组提供个人病历资料的患者。病理活检显示前列腺癌发生骨转移的患者49例(26.63%)，纳入前列腺癌骨转移组，135例患者未发生骨转移，纳入非前列腺癌骨转移组。年龄65岁以上的患者123例(66.85%)，有前列腺癌家族史的患者15例(8.15%)，婚姻状况为离异的患者101例(54.89%)，家庭年收入20 000元以下的患者63例(34.24%)，农村户籍的患者143例(77.18%)，吸烟超过30年的患者96例(52.17%)，有长期大量食肉习惯的患者55例(29.89%)，有长期饮牛奶习惯的患者43例(23.37%)，有职业性危险因素的患者133例(72.28%)。本研究经过本院伦理委员会批准后进行。

1.2方法 游离前列腺特异抗原(fPSA)、总前列腺特异抗原(tPSA)及血清良性前列腺特异抗原(BPSA)、proPSA血清表达水平采用酶联免疫吸附试验(ELISA法)检测。由于患者部分个人行为将直接影响其proPSA血清表达水平，故标本采集前须事先提示患者：(1)患者若具备诸多可能导致proPSA暂时升高的因素，如接受过直肠前列腺指诊、膀胱检查、经直肠超声检查、放导尿管或骑脚踏车等，则需在此之后的3～5 d进行抽血；(2)抽血前需空腹12～18 h；(3)需要同期对患者的基本资料进行不记名形式的收集，包括年龄、职业、收入、民族等。

2 结 果

2.1前列腺癌骨转移组与非前列腺癌骨转移组各项指标的比较 前列腺癌骨转移组的proPSA、BPSA、tPSA、proPSA/tPSA、fPSA/tPSA与非前列腺癌骨转移组比较，差异均有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 前列腺癌骨转移患者与非前列腺癌骨转移患者各项指标的比较

2.2各项指标对前列腺癌骨转移的诊断价值评估

2.2.1各项指标预测前列腺癌骨转移与病理活检结果的整体比较 BPSA、tPSA、proPSA/tPSA、fPSA/tPSA预测前列腺癌骨转移与病理活检结果比较，差异有统计学意义(P<0.05)。proPSA预测前列腺癌骨转移与病理活检结果比较，差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

表2 各项指标预测前列腺癌骨转移与病理活检结果的整体比较[n(%)]

续表2 各项指标预测前列腺癌骨转移与病理活检结果的整体比较[n(%)]

2.2.2各项指标预测前列腺癌骨转移价值的两两比较 proPSA的诊断价值总体优于fPSA，差异有统计学意义(χ2=10.443，P=0.002)，见图1。proPSA的诊断价值总体优于BPSA，差异有统计学意义(χ2=7.523，P=0.007)，见图2。proPSA的诊断价值总体优于tPSA，差异有统计学意义(χ2=4.283，P=0.032)，见图3。虽然图4显示proPSA的诊断价值总体略优于fPSA/tPSA，但二者的差异无统计学意义(χ2=2.380，P=0.225)，见图4。proPSA的诊断价值总体优于proPSA/tPSA，差异有统计学意义(χ2=4.192，P=0.035)，见图5。

图1 proPSA与fPSA预测前列腺癌骨转移的结果比较

图2 proPSA与BPSA预测前列腺癌骨转移的结果比较

图3 proPSA与tPSA预测前列腺癌骨转移的结果比较

2.3前列腺癌骨转移危险因素Logistic回归分析 为尽可能控制研究因素产生的混杂偏倚，故进行前列腺癌骨转移危险因素的Logistic回归分析。以所有一般资料转换后得到的虚拟变量为自变量，以前列腺癌骨转移发生与否作为应变量，选择向后回归法进行分析，纳入标准α=0.10，剔除标准α=0.15。结果显示，年龄、家族史、大量食肉习惯、职业危险因素暴露为前列腺癌骨转移的影响因素(均P<0.05)。见表3。

图4 proPSA与fPSA/tPSA预测前列腺癌骨转移患者的结果比较

图5 proPSA与proPSA/tPSA预测前列腺癌骨转移患者的结果比较

表3 前列腺癌骨转移危险因素Logistic回归分析

注：自变量赋值情况为年龄55岁以下=1,55～65岁=2,65岁以上=3；有家族史=1，无家族史=2；有大量食肉习惯=1，无大量食肉习惯=2；有职业危险因素暴露=1，无职业危险因素暴露=2；因变量赋值情况为有前列腺癌骨转移=1，无前列腺癌骨转移=2

3 讨 论

本研究纳入的前列腺癌患者骨转移的发生率为26.63%，与国内同类型报道水平比较接近[1,5-8]。此外，本研究还发现proPSA是所有指标中兼具灵敏度和特异度的一项指标。proPSA在前列腺癌患者骨转移早期诊断中的优势可能与其在Lys182-183残基位置含有独特的多肽键有关，这些多肽键的形成使proPSA具有独特的免疫学特性，从而形成前列腺癌患者体内早期的生物暴露标志物。目前临床上诊断前列腺癌骨转移的主要方法为医学影像学检测及分子生物学指标，而免疫学检测指标作为分子生物学指标的一种，在癌症早期诊断中的优势主要有两点：(1)特异性免疫应答过程决定了诊断结果具有较高的精确性；(2)可以借助相应的免疫学反应原理对疾病的进程进行控制，而这对于改善前列腺癌骨转移患者的生活质量来说具有重要的实际意义[9]。BPSA是良性前列腺增生患者前列腺移行区结节组织中明显升高的一种PSA变异分子形式。已有的研究报道只与其水平升高的机制有关，但至于是否与癌转移存在形式或因果上的关联则未经充分验证[6]；而用于预测前列腺癌骨转移的tPSA也因为其混杂因素的不可控性逐步在临床上被弃用。

此外，本研究在对 proPSA与fPSA、BPSA、tPSA、proPSA/tPSA、fPSA/tPSA预测前列腺癌骨转移价值的两两比较中发现，fPSA/tPSA是唯一一项与proPSA诊断价值差异无统计学意义(P>0.05)的指标。文献[10-11]报道当前列腺癌患者体内的tPSA超过4 ng/mL时，fPSA/tPSA与癌转移的发生率呈反比，但当患者体内tPSA未超过4 ng/mL时则不确定这种线性关系的存在。这也提示临床上对于同一项诊断指标，不同的诊断方法的灵敏度和特异度在不同的区间可能具有不同的优先顺序，因此在对诊断指标进行筛选时也可以借助模型拟合的方法，通过不同的数学模型来分析不同诊断方法的灵敏度及特异度在不同区间的优劣性，可能会为临床诊断提出更有参考意义的依据。