血清人附睾分泌蛋白4与糖类抗原125检测对卵巢肿瘤的诊断价值

袁 琳，陈艳丹

(中国人民解放军陆军军医大学大坪医院野战外科研究所检验科，重庆 400042)

卵巢肿瘤是女性生殖器常见肿瘤，其中卵巢恶性肿瘤因起病隐匿，症状不明显，发现较晚，导致预后较差，是妇科恶性肿瘤中病死率最高的肿瘤，可发生于任何年龄段的女性。卵巢恶性肿瘤如果能够被及早发现、尽早治疗，可将患者的5年生存率提高到90%[1]。因此，选用有效的血清肿瘤标志物筛查卵巢恶性肿瘤具有极其重要的临床意义。目前，血清糖类抗原125(CA125)是临床应用最为广泛的卵巢肿瘤标志物之一，但是CA125特异度不高，部分妇科良性疾病如卵巢囊肿、子宫内膜异位症等，以及一些非妇科疾病患者的血清CA125也时有升高。人附睾分泌蛋白4(HE4)是近年来提出的卵巢肿瘤标志物，HE4在恶性卵巢肿瘤组织中高表达，而在正常卵巢组织及其他正常组织中表达较低或者不表达[2]。因此，检测HE4对诊断恶性卵巢肿瘤具有较高的特异度。本研究通过比较卵巢良、恶性肿瘤患者和健康人群HE4和CA125水平，探讨了HE4和CA125在卵巢肿瘤的早期诊断和良恶性鉴别诊断中的临床价值，现报道如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2015年3月至2016年8月本院收治卵巢癌患者44例纳入卵巢癌组，年龄34～74岁，平均(53.7±11.5)岁；良性卵巢肿瘤患者42例纳入良性卵巢肿瘤组，年龄31～71岁，平均(52.5±10.7)岁。卵巢癌组与良性卵巢肿瘤组患者均经病理组织检查确诊，无其他重要脏器疾病，无肿瘤家族史。同时选取本院体检健康女性40例纳入对照组，均无盆腔、心、肝、肾等重要脏器疾病，无糖尿病、高血压等慢性内科疾病，年龄30～68岁，平均(50.6±9.8)岁。3组研究对象年龄比较，差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2方法 (1)标本采集：所有研究对象在清晨抽取空腹静脉血3～5 mL，室温下静置1 h，以3 500 r/min离心10 min后分离血清进行检测，所有研究对象在抽取标本前未经任何治疗。(2)标本检测：血清中CA125水平采用贝克曼DXI800化学发光分析仪进行检测，检测试剂盒为美国贝克曼公司提供的原装进口试剂盒；血清中HE4水平采用美国雅培i2000SR全自动化学发光免疫分析仪进行检测，检测试剂盒为美国雅培公司提供的原装进口试剂盒。检测过程均严格按照标准化操作流程，以及仪器和试剂操作说明书进行。(3)评价指标：比较3组研究对象CA125和HE4水平的差异，评价血清CA125和HE4与卵巢疾病严重程度的关系[3]。CA125正常参考值为0～35 U/mL,HE4正常参考值为0～150 pmol/L。

2 结 果

卵巢癌组血清中HE4和CA125水平明显高于良性卵巢肿瘤组和对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。良性卵巢肿瘤组血清中 HE4和CA125水平明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 3组研究对象HE4与CA125水平的比较

注：与卵巢癌组比较，*P<0.05；与良性卵巢肿瘤组比较，#P<0.05

3 讨 论

近年来肿瘤标志物的检测已在临床中广泛应用，由于其具有简便、客观且创伤小等优势，已成为早期诊断肿瘤的一项重要辅助手段，对于肿瘤的早期发现、早期诊断、病情监测及疗效评估等方面都具有重要的意义。卵巢癌作为导致女性癌症相关死亡中的常见原因，起病隐匿，肿瘤体积较小不易被发现，恶性程度高，预后较差，因此寻找一种灵敏度和特异度均较高的肿瘤标志物必然成为妇科领域的研究热点。

CA125是一种大分子多聚糖蛋白，也是重要的卵巢肿瘤相关抗原，作为一种卵巢肿瘤常用的肿瘤标志物，在辅助卵巢恶性肿瘤的诊断、治疗监测和预后随访中具有重要作用，同时因为检测试剂价格低，操作简单，具有较高的灵敏度等优势成为临床医生首选指标[4]。本研究显示，血清CA125水平会伴随着卵巢疾病严重性的增加而明显升高，可见，血清中CA125水平的变化与卵巢肿瘤的发生、发展及转归密切相关，同时与范连琴等[5]的研究结论相符合。因此，CA125在诊断卵巢疾病和盆腔包块性质类疾病时具有较高的灵敏度，与阴道超声结合有利于高风险卵巢癌患者早期筛查。但同时也缺乏特异性，CA125在健康人的上皮组织也可产生，在某些卵巢良性疾病、子宫内膜癌、胰腺癌、乳腺癌等组织中也呈高表达，且某些假阳性结果不易通过阴道超声等影像学排除，特别是在鉴别绝经前女性的子宫内膜异位症等良性疾病与卵巢癌时[6]。CA125可作为卵巢恶性肿瘤术后预后判断、化疗后的疗效观察指标，但它并不能作为诊断卵巢癌的特异性标志物。因此，需要寻找新型的卵巢癌生物标志物作为标志物CA125的补充，以联合检测提高卵巢癌的诊断效果[7-8]。

HE4作为一种新型且特异的卵巢癌生物标志物受到临床的广泛关注，表达于卵巢上皮癌中，其基因存在多种剪切方式，结构与人分泌性白细胞蛋白酶抑制因子(SLPI)及弹性蛋白酶抑制剂(ELAFIN)等蛋白相似，具有疑似胰蛋白酶抑制剂的特性，在肿瘤的侵袭、转移、预后中发挥着重要作用，是近年来研究最多的肿瘤标志物之一[9]。HE4最初在附睾远端的上皮细胞中被发现，因此被认为是附睾特有的，与精子成熟有关和生殖密切相关的蛋白质。后来的研究发现HE4在癌旁组织、多个正常组织(包括呼吸道和生殖道组织等)的上皮内表达，但是在细胞水平呈低水平表达，而分泌型的HE4在卵巢癌、子宫内膜癌患者血清中呈高水平表达[10]。YANG等[11]和江涛等[12]的研究也证实卵巢癌患者的血清HE4水平明显高于良性卵巢肿瘤患者和健康对照人群，差异均有统计学意义(P<0.05)，与本研究结论相符合。同时YANG等[11]用受试者工作特征曲线分析后得出结论为HE4对卵巢癌的诊断具有高度的特异性。也有研究者发现HE4对早期卵巢癌有较高的诊断价值，其在早期卵巢癌患者血清中明显升高，同时HE4的血清表达水平还与卵巢癌分期、分级相关，可监测病情的进展，辅助监控卵巢上皮癌患者病情复发和进展情况，作为晚期卵巢上皮癌和复发卵巢癌的诊断和评估指标[13]。

综上所述，在卵巢肿瘤的早期筛查和卵巢良恶性肿瘤的鉴别诊断中CA125和HE4有各自的优缺点。因此，临床上在诊断卵巢癌和评判其治疗效果时仅用一种肿瘤标志物并不能达到理想效果。因此用HE4检测提高卵巢癌诊断水平的同时，可结合CA125检测结果，提高对卵巢肿瘤疗效的评判和预后评估性能。