血清胃蛋白酶原及相关肿瘤标志物与胃癌的相关性研究

刘夏炎，余安运，刘 益，王 鑫，张 云

(陕西省康复医院检验科，西安 710065)

胃癌是起源于胃黏膜上皮的一种恶性肿瘤，发病率在所有癌症中排第二位。胃癌的发生与地域环境和生活饮食因素、幽门螺杆菌感染、癌前病变、遗传基因等因素密切相关[1]。早期胃癌患者多无症状，部分患者仅有消化不良症状。进展期胃癌才可能具有上腹痛、餐后加重、厌食及体重减轻等症状。目前，胃癌主要是通过胃镜检查结合黏膜活检或者X射线检测来诊断，但因其有创伤，且费用高不适于人群普查。而且临床上发现胃癌后都到中晚期，治疗后五年生存率不足5%，失去了最佳治疗时机[2]。胃癌血清学检查中也常用糖类抗原(CA-724，CA-199)作为辅助胃癌早期诊断的指标，但特异性尚有不足。近年来，血清胃蛋白酶原(pesinogen，PG)含量的变化与胃癌和其他胃部疾病的关系以及其作为初筛手段在胃癌筛查中的应用已引起越来越多研究者的关注[3]，但大多研究不够全面。本研究拟检测胃癌及其他胃部疾病患者血清中胃蛋白酶原Ⅰ(PGⅠ)、胃蛋白酶原Ⅱ(PGⅡ)及相关肿瘤标志物与胃癌的相关性，观察PGⅠ/PGⅡ(Ⅰ/Ⅱ)比值以及肿瘤转移情况的变化，更深入地探讨PGⅠ，PGⅡ作为胃癌的早期诊断标志物的临床价值。

1 材料与方法

1.1 研究对象 选择2015年1月～2018年3月陕西省康复医院327例胃部疾病患者。分为胃炎组135例(男61/女74)，平均年龄58.92±12.24岁，其中慢性萎缩性胃炎患者72例，慢性非萎缩性胃炎患者20例，胃溃疡患者43例。胃癌组192例(男性98例，女性94例)，平均年龄61.71±11.24岁。以上所有病例均经胃镜检查，同时取活体组织以组织学病理学检查确诊，并符合葛均波和徐永健编写的《内科学》(8版)诊断标准。其中胃癌组中原发性未转移49例，已转移143例。根据国际抗癌联盟/美国癌症联合委员会(UICC/AJCC)胃癌TNM分期标准(2010)将胃癌组分为Ⅰ期，Ⅱ期，Ⅲ期，Ⅳ期。其中Ⅰ期11例，Ⅱ期70例，Ⅲ期85例，Ⅳ期26例。所有检测对象在检测前2周内无特殊用药史，并排除急性上消化道出血须立即治疗者、胃部手术患者、多脏器衰竭病危者。另选同期本医院与病例组年龄相匹配经健康体检合格人群164例(男性84例，女性80例)作为对照组，平均年龄54.52±7.80岁。各组间年龄性别差异均无统计学意义(P>0.05)。

1.2 试剂和仪器 采用罗氏cobas8000全自动生化分析仪(德国)检测胃蛋白酶原Ⅰ(PGⅠ)、胃蛋白酶原Ⅱ(PGⅡ)；采用Roche(德国)E411电化学发光分析仪检测CA-199，CA-724和CEA。试剂盒均为罗氏公司原装配套试剂。计算PGⅠ/PGⅡ(Ⅰ/Ⅱ)比值。各标本检测均在质控良好情况下并严格按照厂家操作说明进行。

1.3 方法 所有研究对象空腹采取静脉血4 ml，室温静置30 min后4 000 r/min 离心10 min，12 h内完成检测。诊断标准：参考各试剂盒说明书提供各血清学标志物正常值：PGⅠ 72～164 ng/ml，PGⅡ 22.7～54.9 ng/ml，CA-724 0.00～9.80 U/ml，CA-199 0.00～39.00 U/ml，CEA 0.00～3.4 ng/ml。各标志物联合检测，有一项为异常即判断为阳性。敏感度=真阳性例数/(真阳性例数+假阴性例数)；特异度=真阴性例数/(真阴性例数+假阳性例数)；准确度=(真阳性例数十真阴性例数)/总测定例数。

2 结果

2.1 三组血清各项指标检测结果 见表1。胃炎组PGⅠ，Ⅰ/Ⅱ水平与对照组比较差异有统计学意义(P<0.05)；同时胃癌组PGⅠ，PGⅡ，Ⅰ/Ⅱ，CA-724，CA-199和CEA水平与对照组比较差异均有统计学意义(P<0.05)；在胃癌组与胃炎组间比较PGⅡ，Ⅰ/Ⅱ，CA-724，CA-199和CEA差异均有统计学意义(P<0.05)。

表1三组间检测指标比较±s)

2.2 胃癌组中检测指标结果 见表2。胃癌组中转移与未转移组间各指标比较，转移组PGⅠ，PGⅠ/PGⅡ比值，CA-199水平高于未转移组，差异均有统计学意义(P<0.05)。

2.3 各指标与胃癌TNM分期的相关性分析 见表3。PGⅠ，PGⅡ，PGⅠ/Ⅱ与胃癌TNM分期均呈负相关，CA-724，CA-199与胃癌TNM分期呈正相关。

表2胃癌组转移与未转移组间指标比较±s)

表3各指标与胃癌TNM分期的相关系数

2.4 各检测指标敏感度、特异度及准确度结果 见表4。以健康体检组为对照，六种血清肿瘤标记物在胃癌中的敏感度、特异度和准确度不同，其中以PGⅠ/Ⅱ敏感度(68.38%)，特异度(97.10%)和准确度(65.39%)较高。

表4检测指标敏感度、特异度及准确度结果(%)

特 性PGⅠPGⅡⅠ/ⅡCA-724CA-199CEA敏感度特异度准确度57.6990.1761.0555.7791.7659.6368.3897.1065.3944.1594.7962.0850.4595.0664.8345.0995.1261.16

3 讨论

胃癌是常见的消化道肿瘤，具有较高发生率和病死率。其预后极差，每年约有十几万人死于胃癌。据相关统计，其好发部位分别是胃窦(58%)、贲门(20%)、胃体(15%)、全胃或大部分胃(7%)[4]。因而，早期且特异性筛查胃癌成为临床中急需解决的问题。CA-724，CA19-9 是由cc49和B72.3两株单抗识别的黏蛋白类抗原[5]。而CEA是癌细胞膜上的一种结构蛋白。在胰腺癌、胃癌、结直肠癌等消化系统肿瘤时，可引起外周血中CA-199，CEA水平的升高[6]。在本研究中胃癌组CA-724，CA19-9，CEA水平高于正常人群，胃炎组CA-724，CEA水平又低于胃癌组。但在胃炎组与正常对照组间差异无统计学意义。这也说明，CA-724，CA19-9，CEA在诊断胃癌方面具有一定的价值。但从敏感度来看，这三项指标略有不足。为了进一步提高胃癌诊断的敏感度和特异度，本文做了如下研究。胃蛋白酶原(pesinogen，PG)是胃黏膜分泌的胃蛋白酶前体，主要由胃主细胞及颈黏液细胞合成，根据其免疫活性分PGⅠ，PGⅡ两个亚群。有约1%的PG可透过胃黏膜毛细血管进入血液。PG在血液中非常稳定。胃黏膜病变后，血液中的PG水平明显发生变化，可通过血清中PG水平变化来判断胃黏膜萎缩范围及严重程度[7，8]。本研究显示，胃癌组、胃炎组PGⅠ(Ⅱ)水平较正常人群低(高)，但在胃癌组和胃炎组却没有统计学差异。但PGⅠ/PGⅡ(Ⅰ/Ⅱ)比值在胃癌组和胃炎组间却存在统计学差异，这与廉伟等[7]研究者结论较为一致。这主要是由于萎缩性胃炎因胃部腺体功能及黏膜萎缩，均被幽门腺、肠上皮化生所替代，主细胞数量及腺体下降，以致酶原水平下降，血清PG水平明显降低。胃黏膜癌变后，其致癌因子会导致胚细胞的PG损伤，致使血清PG分泌能力下降。

胃癌死亡率高，预后较差并容易发生转移，转移方式分淋巴结转移、腹膜种植、血行播散、直接蔓延。李月红等[4]研究了早期胃癌PGⅠ/PGⅡ的变化，但对胃癌分类及分期未做研究。为了进一步讨论PGⅠ/PGⅠ(Ⅰ/Ⅱ)比值在监测胃癌发展进程中的作用，本研究将胃癌组中转移与未转移情况进行分析。研究显示，转移组PGⅠ，PGⅠ/PGⅡ比值，CA-199水平高于未转移组。这对预测胃癌转移与否有一定参考价值，亦可用于协助鉴定潜在胃癌肿瘤的来源。同时，研究检测指标与胃癌TNM分期相关分析研究表明，PGⅠ/Ⅱ与胃癌TNM分期呈负相关，CA-724，CA19-9与胃癌TNM分期呈正相关。而PGⅠ/Ⅱ比值与肿瘤分期关系更加密切。以健康体检组为对照，六种血清肿瘤标记物在胃癌中的灵敏度、特异度和准确度不同，其中以PGⅠ/Ⅱ的灵敏度、特异度、准确度较高。因此，综合敏感度、特异度及准确度结果，PGⅠ/PGⅡ在诊断胃癌转移状态时价值更大，对胃癌辅助诊断具有较高的临床价值。

综上所述，在对胃癌的早期筛查及诊断中，血清PGⅠ/PGⅡ比值，CA19-9，PGⅠ，PGⅡ，CEA具有较强的临床应用价值；PGⅠ/Ⅱ，CA-724，CA19-9与胃癌具有较强的相关性，并且敏感度、特异度较高；在胃癌转移监测中PGⅠ，PGⅠ/PGⅡ比值，CA-199更具有临床价值。血清胃蛋白酶原检测值得在临床筛查、诊断和预后检测中推广应用。