膈下逐瘀汤合二陈汤加减治疗非酒精性脂肪性肝炎临床研究

郑娜 ，戴孟

1.浙江中医药大学，浙江 杭州 310000

2.瑞安市中医院消化科，浙江 瑞安 325200

非酒精性脂肪性肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis，NASH)是非酒精性脂肪性肝病(Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)的一个亚型，以肝脏脂肪浸润、炎性反应、肝细胞损害、坏死和纤维化为病理特征，占NAFLD的10%～20%[1]。胰岛素抵抗和遗传因素与NASH的发生密切相关，随着肥胖和糖尿病的发病率逐渐上升，NASH已成为常见的慢性肝病之一。若不及时治疗，有进展为肝硬化、肝纤维化等疾病，甚至进展为肝癌的风险。对于NASH的治疗，西医以降脂、降糖、调整饮食结构、控制体质量、保肝等方法为主，效果尚可。中医学认为，NASH属于积证、胁痛、肝癖等范畴，痰湿、气滞、瘀血为基本病理因素，治疗上主张以疏肝活血、化痰利湿为原则[2]。本研究在参考既往临床医生治疗NASH痰瘀互结证的经验基础上，采用膈下逐瘀汤合二陈汤加减治疗NASH，观察其临床疗效及对肝功能、血脂等相关指标的影响，结果报道如下。

1 临床资料

1.1 一般资料 选取瑞安市中医院2015年6月—2017年1月治疗的120例痰瘀互结型NASH患者，按照入院顺序随机分为对照组和治疗组。对照组58例，男46例，女12例；年龄32～61岁，平均(39.43±6.43)岁；体质量(77.18±11.23)kg；平均身高(168.43±10.55)cm。治疗组62例，男47例，女15例；年龄30～66岁，平均(38.13±6.03)岁；体质量(78.06±10.97)kg；平均身高(169.53±10.80)cm。2组患者在年龄、性别、体质量和身高方面比较，差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。

1.2 诊断标准 参考《非酒精性脂肪性肝病诊疗指南(2006年2月修订)》[1]中的诊断标准。①无饮酒史，或饮酒折合乙醇含量每星期＜140 g(女性＜70 g)；②排除病毒性肝炎、药物性肝炎等可以导致脂肪肝的其他疾病；③除原发疾病临床表现外，可有乏力、消化不良、肝脾肿大等征象；④存在代谢综合征或不明原因血清谷丙转氨酶(ALT)水平升高持续4周以上；⑤影像学检查显示符合弥漫性脂肪肝诊断；⑥肝脏组织学检查显示符合NASH诊断。具备上述①②③或①和④，结合⑤⑥即可诊断为NASH。

1.3 辨证标准 参考《中药新药临床研究指导原则(试行)》[3]和《中医内科学》[4]中积聚和胁痛进行辨证。主症：右胁刺痛或胀痛。次症：肥胖，纳差，乏力，脘腹胀闷。舌脉：舌质暗或有瘀点瘀斑、舌苔厚，脉沉涩。具备以上主症及2项以上次症，结合舌苔脉象可辨证为痰瘀互结证。

1.4 纳入标准 ①符合诊断标准和辨证标准；②年龄18～65岁，男女不限；③谷丙转氨酶(ALT)大于40 U/L，总胆固醇(TC)大于6.2 mmol/L，甘油三酯(TG)大于 2.26 mmol/L，血压＜140/90 mmHg；④参与本研究1月前停止使用其他治疗NASH的药物；⑤依从性较好，能积极配合研究人员的患者；⑥本次研究经医学伦理委员会审核批准，患者签署知情同意书。

1.5 排除标准 ①合并严重的心、脑、肺、肾等脏器疾病；②合并甲状腺亢进、血液系统等疾病；③进展为肝纤维化、肝硬化，甚至肝癌的患者；④妊娠或哺乳期妇女；⑤同时参与其他药物临床试验者；⑥过敏体质或对本研究所用药物过敏者。

2 治疗方法

2组均根据患者的病情制定饮食和运动计划，控制患者热量的摄入；在治疗期间定期检测患者体质量，并严格控制；合并高血糖和高血脂等根据患者病情采用降血糖、降血脂等药物治疗。

2.1 对照组 口服多烯磷脂酰胆碱胶囊[赛诺菲(北京)制药有限公司]，每天3次，每次456 mg。

2.2 治疗组 采用膈下逐瘀汤合二陈汤治疗，基础方：当归、川芎、赤芍、柴胡、茯苓、生山楂各10 g，桃仁、红花、法半夏、陈皮各12 g，五灵脂、枳实各9 g，炙甘草6 g。肝区刺痛明显者酌加延胡索、绞股蓝等。由药剂室统一煎煮，分袋装，每袋150 mL，1剂药煎煮成2袋，每天早晚各服1袋。

1个月为1个疗程，2组患者均治疗3个疗程。

3 观察指标与统计学方法

3.1 观察指标 ①治疗前、治疗3个疗程后中医症状的改善情况，参考《中药新药临床研究指导原则(试行)》[3]中的量化评分标准制定中医症状评分标准(详见表1)。②对比分析治疗前、治疗3个疗程的肝脏B超积分：采用实时超声诊断仪对患者的肝脏进行常规检查，对肝脏形态，肝实质回声，远场回声，出肝表面回声线，肝内管状结构，肝内强回声和肝脏轮廓进行量化积分[5]，评分越高表示症状越重。③检测患者治疗前、治疗3个疗程的TG、TC、ALT、及体质量指数(BMI)值。TG采用自动生化分析仪测定(型号为迈瑞BS-380)，ALT采用试剂盒检测。

表1 中医症状评分分级量化表

3.2 统计学方法 采用SPSS17.0统计学软件对数据进行处理和分析。计量资料用(±s)表示，同组治疗前后比较采用配对t检验，治疗组和对照组间比较采用独立样本t检验；计数资料以百分比(%)表示，采用χ2检验。P＜0.05为差异有统计学意义。

4 疗效标准与治疗结果

4.1 疗效标准 参照《中药新药临床研究指导原则(试行)》[3]、《非酒精性脂肪性肝病的中西医结合诊疗共识意见》[6]拟定症状疗效标准。临床痊愈：症状消失或基本消失；显效：症状明显改善，减少2个级别，从重度恢复为轻度；有效：症状好转，减少1个级别，从重度恢复为中度，从中度恢复为轻度；无效：症状无明显改善，甚或加重。总有效率=(显效例数+有效例数)/总例数×100%。

4.2 2组临床疗效比较 见表2。治疗组总有效率为95.16%，显著高于对照组82.76%，2组比较，差异有统计学意义(P＜0.05)。

表2 2组临床疗效比较 例(%)

4.3 2组治疗前后肝脏B超积分比较 见表3。治疗前，2组肝脏B超积分比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后，2组肝脏B超积分均较治疗前下降(P＜0.01)；治疗组的肝脏B超积分低于对照组(P＜0.01)。

表3 2组治疗前后肝脏B超积分比较(±s) 分

表3 2组治疗前后肝脏B超积分比较(±s) 分

组 别对照组治疗组t值P值n 5 8 6 2治疗前8.3 4±0.5 1 8.4 5±0.7 2 0.9 5 9 8 0.3 3 9 1治疗后7.8 2±0.7 1 6.3 8±0.5 0 2 1.2 5 2 4 0.0 0 0 0 t值4.5 8 0 3 1 8.3 9 0 7 P值0.0 0 0 0 0.0 0 0 0

4.4 2组治疗前后ALT、TG、TC及BMI值比较 见表4。治疗前，2组ALT、TG、TC、BMI值比较，差异无统计学意义(P＞0.05)。治疗后，2组ALT、TG、TC、BMI值均较治疗前降低(P＜0.05)；治疗后，治疗组ALT、TG、TC低于对照组(P＜0.05)，2组BMI比较无统计学差异(P＞0.05)。

表4 2组治疗前后ALT、TG、TC及BMI值比较(±s)

表4 2组治疗前后ALT、TG、TC及BMI值比较(±s)

与同组治疗前比较，①P＜0.05；与对照组治疗后比较，②P＜0.05

组 别n对照组治疗组5 8 5 8 6 2 6 2时 间治疗前治疗后治疗前治疗后A L T(U/L)8 0.7 6±2 1.5 6 4 7.4 5±1 6.5 0①8 1.6 1±2 2.1 6 3 9.5 3±1 5.7 9①②T G(m m o l/L)3.1 7±0.9 5 2.5 7±0.1 3①3.0 9±0.8 7 2.1 4±0.4 3①②T C(m m o l/L)7.6 5±0.8 5 5.3 4±0.7 0①7.5 7±0.7 8 4.7 3±0.4 3①②B M I 2 7.3 0±4.5 7 2 5.2 1±4.0 2①2 7.5 1±4.1 3 2 5.1 7±4.3 5①

5 讨论

NAFLD是指除外酒精和其他明确的肝损害因素所致的，以弥漫性肝细胞大泡性脂肪变为主要特征的临床病理综合征。NAFLD发病原因较多，发病机制尚未完全明确，“二次打击”可解释部分NAFLD的发病机制，被广泛认可[5]。第一次打击主要是肥胖、2型糖尿病、高脂血症等伴随的胰岛素抵抗，引起肝细胞内脂质过量沉积。其中高脂血症、高脂饮食及肝细胞合成游离脂肪酸(FFA)和TG增多等可能是导致脂质沉积的重要环节。第二次打击是脂质过量沉积的肝细胞发生氧化应激和脂质过氧化，导致线粒体功能障碍、炎症介质产生，肝星状细胞的激活，从而产生肝细胞的炎症坏死和纤维化，逐渐进展为NASH[7]。若不能及时诊断和治疗，可能会导致患者发生肝硬化、肝纤维化，进一步发展为肝癌，对患者的身体健康产生严重问题。

临床对NASH的治疗，可选用多烯磷脂酰胆碱、维生素E、还原型谷胱甘肽等减轻脂质过氧化。其中多烯磷脂酰胆碱是治疗各种肝病和保肝、抗肝纤维化的常用药物，进入肝细胞后与肝细胞膜、细胞器结合，并可提高各种磷脂依赖性酶活性，减少自由基，最终达到保护肝细胞的作用[8]。另外，还可改善肝脏的脂质代谢，减轻肝细胞脂肪变性和坏死[9]。在使用上述药物的同时，为患者制定合理的饮食和运动方案，嘱患者戒烟戒酒，根据患者的血糖和血脂情况采用降糖或降血脂药物治疗，但停药后普遍存在较高的酶学指标反跳的情况，且作用较为单一，缺乏较好的综合疗效，长期服药治疗不能起到治愈的效果。

中医学无NASH病名，属于积证、胁痛、肝癖等范畴，常因饮食不节、劳逸失度、情志郁结、素体肥胖等，致脾失运化、肝失疏泄，水湿内停，痰浊内蕴，瘀血阻滞肝络，形成肝癖痰瘀互结证。临床治疗以化痰祛瘀为主，辅以疏肝解郁、消积之法，采用膈下逐瘀汤合二陈汤加减治疗。其中，当归、川芎、赤芍养血活血，桃仁、红花、五灵脂破血逐瘀，以消积块。养血活血药与逐瘀药同用，可使瘀血祛而不伤阴血，尤其川芎不仅养血活血，更能行血中之气，增强逐瘀之力；柴胡、枳实疏肝解郁，行气止痛。法半夏辛温性燥，功善燥湿化痰；配以陈皮既能燥湿化痰，又能理气行滞，体现治痰先治气，气顺则痰消之意。茯苓健脾渗湿，以助化痰。生山楂消食健胃，活血化瘀，《本草纲目》载山楂可“化饮食，消肉积、痰饮、滞血痛胀”。炙甘草调和诸药。

本次研究结果显示，治疗组的治疗总有效率显著高于对照组(P＜0.05)，治疗后肝脏B超积分数值显著低于对照组(P＜0.01)。说明采用膈下逐瘀汤合二陈汤加减治疗NASH，可改善患者的临床症状，加快疾病的治愈。治疗后治疗组TG、TC和ALT水平均显著低于对照组(P＜0.05)，说明膈下逐瘀汤合二陈汤加减可有效调节血脂和肝脏代谢，促进体内代谢恢复正常。治疗前后比较BMI值均有下降趋势，有统计学差异(P＜0.05)，但治疗后2组比较无明显差异(P＞0.05)，可能与纳入的病例数过少或治疗时间过短有关。