核素心肌灌注显像对曲美他嗪治疗扩张型心肌病的疗效评价

曹选超 桑甜甜 段明勤 徐先静 钱鹏 黄改荣

450003 郑州，河南省人民医院老年心内科

扩张型心肌病(dilated cardiomyopathy，DCM)是各种因素引起的以左室、右室或双心腔扩大和收缩功能障碍等为特征的心肌疾病，可导致进行性的心力衰竭、心室重构，也是导致中青年人猝死的重要原因。近年来越来越多的证据表明，曲美他嗪通过改善心肌代谢，有维持线粒体功能、减少氧自由基产生等作用[1]。核素心肌灌注显像是近年来评估心肌代谢状态的一种有效手段，其显像图像除能准确反映心肌局部的血流情况外，也能通过心肌对显像剂的摄取反映出心肌细胞存活与活性的特点。本研究旨在利用核素心肌灌注显像从心功能等方面评价曲美他嗪治疗DCM患者的疗效，为临床上DCM的早诊断、早治疗提供新依据。

1 对象和方法

1.1 研究对象

本研究为随机对照试验。选取2015年1月至2017年12月河南省人民医院收治的DCM患者105例作为研究对象，其中男性68例，女性37例，年龄30～65岁，平均(46.3±7.2)岁。DCM符合《中国扩张型心肌病诊断和治疗指南(2018)》诊断标准：(1)左心室舒张末期内径>5.0 cm(女性)和>5.5 cm(男性)，或大于年龄和体表面积预测值的117%，即预测值的2倍SD+5%；(2)左心室射血分数(left ventricular ejection fraction，LVEF)<45%(Simpsons法)，左室短轴缩短率<25%；(3)发病时除外高血压、心脏瓣膜病、先天性心脏病或缺血性心脏病。排除标准：(1)可引起心肌损害的其他疾病，如心动过速性心肌病、心包疾病等，除外冠心病的方法可个体化采用冠状动脉CT造影或冠状动脉造影检查；(2)急性心力衰竭、NYHA心功能分级Ⅳ级者；(3)合并感染或正在服用抗炎药物；(4)严重的肝肾功能不全；(5)恶性肿瘤；(6)自身免疫系统疾病；(7)严重的外周血管疾病。本研究经医院伦理委员会批准，所有研究对象均签订知情同意书。

1.2 研究分组及药物干预

将研究对象按随机数字表法分为对照组46例和治疗组59例。对照组给予个体化剂量的基础药物治疗，包括β受体阻滞剂倍他乐克、比索洛尔；血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体拮抗剂培哚普利、缬沙坦；地高辛；利尿剂呋塞米、托拉塞米等。治疗组在此基础上，加用曲美他嗪20 mg/次，3次/d口服[曲美他嗪，产品批号：2013841，生产厂家：施维雅(天津)制药有限公司]，疗程均为6个月。两组患者均未采用器械治疗。门诊或电话随访患者依从性。

1.3 常规指标检测

采集所有患者基本信息和病史，并于入院后24 h内抽取空腹静脉血，行N末端B型利钠肽原(NT-proBNP)、总胆固醇(total cholesterol，TC)、三酰甘油(triglyceride，TG)、低密度脂蛋白胆固醇(low-density lipoprotein cholesterol，LDL-C)、肝肾功能等指标的检查，均由本院检验室统一完成。

1.4 心肌灌注显像

所有患者治疗前后均行99mTc-MIBI 核素静息心肌灌注显像。显像剂为99mTc-MIBI(郑州原子高科医药有限公司，国药【2004】263号)，以本院核医学科MG双探头SPECT(GE公司)实施心肌灌注显像。静息状态下，静脉注射99mTc-MIBI，0.5 h后饮酸奶250 ml，120 min后行心肌断层显像。由两位以上有经验的核医学医师阅片，采用双盲法进行半定量分析。将每个靶心图划分为7个区段：心尖、前壁、前间壁、前间隔、下壁、下侧壁、下间隔，除心肌分为前壁心尖、下壁心尖外，其余区段均分为近心尖、中部、基底部共20个节段，按照心肌摄取99mTc-MIBI程度进行评分：0分=摄取正常，1分=轻度稀疏，2分=明显稀疏，3分=无摄取。心肌断层阳性标准：在2个不同断面和连续4个层面以上，同一部位出现放射性减低或缺损。应用自带软件分析各组总负荷评分(Summed Stress Score，SSS)、总静息评分(Summed Rest Score，SRS)、总差值(SDS=SRS-SSS)以及LVEF，对左室心肌灌注显像进行分析。门控采集得到左心功能的定量参数，包括LVEF、左心室收缩末期容积(left ventricular end-systolic volume， LVESV)和左心室舒张末期容积(left ventricular end-diastolic volume，LVEDV)，对左心室的舒张和收缩功能进行分析。

1.5 6 min步行试验

所有患者治疗前后均行6 min步行试验，用于评定运动耐量。患者在平直走廊中沿直线尽可能快地行走，避免快速转身和走环形路线，试验中医生不干扰患者，不使用鼓励性语言，结束时患者必须有走不下去的感觉，6 min内走的最大距离即作为6 min步行距离。如果3次行走距离的差距小于10%，则以3次结果的平均值为准，否则再增加1次。终止标准：(1)呼吸困难；(2)严重乏力；(3)出冷汗、颜面苍白；(4)严重室性心律失常。评价指标分别为 6 min步行距离<150 m为重度心力衰竭，150～450 m为中度心力衰竭，>450 m为轻度心力衰竭。

1.6 统计学方法

2 结果

2.1 两组一般资料比较

两组患者年龄、性别、病史、体质指数(BMI)、NYHA心功能分级等比较，差异均无统计学意义(均为P>0.05)，见表1。随访6个月期间，对照组患者因急性心血管事件再次住院率为21.84%，治疗组为20.34%，差异无统计学意义(P>0.05)；两组均无患者死亡。

表1 两组患者一般资料比较

2.2 心肌灌注显像参数的比较

静息心肌灌注显像结果显示，心肌示踪剂分布呈不规则稀疏或花斑状改变，多有左心室扩大、室壁变薄及室壁运动减弱。此外，治疗后灌注缺损较治疗前减少。治疗前两组间LVESV、LVEDV和LVEF比较，差异均无统计学意义(均为P>0.05)。经治疗后，两组LVESV、LVEDV和LVEF均较治疗前明显改善，差异均有统计学意义(均为P<0.05)；且治疗后，曲美他嗪治疗组的LVESV、LVEDV和LVEF较对照组改善更显著(均为P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后左室功能变化的比较

注：与治疗前比较，aP<0.01，bP<0.05；与对照组比较，cP<0.01，dP<0.05

2.3 6 min步行距离及血浆NT-proBNP水平比较

治疗前两组患者的6 min步行距离及血浆NT-proBNP水平比较，差异均无统计学意义(均为P>0.05)。经治疗后，两组患者心功能均较治疗前明显改善，6 min步行距离增加，血浆NT-proBNP水平降低，差异均有统计学意义(均为P<0.05)。且治疗后，曲美他嗪治疗组的心功能较对照组明显更为改善，差异均有统计学意义(均为P<0.01)，见表3。

表3 两组患者治疗前后6 min步行距离及血浆NT-proBNP水平比较

注：6MWT：6 min步行距离；与治疗前比较，aP<0.01，bP<0.05；与对照组比较，cP<0.01，dP<0.05

3 讨论

DCM是较为常见的心血管疾病，其主要特征是心肌细胞肥大、一侧或双侧心室容积增大，心肌收缩功能障碍，心功能进行性减低。在美国大约1/4的心力衰竭由DCM引起[2]，危害极大。目前认为本病的发生与病毒、自身免疫、遗传、炎症反应等因素有关，是多种因素共同作用的结果[3-4]。由于DCM解剖和代谢上的特点，往往无特异性的治疗方法和药物。传统的治疗方案在显著改善症状、提高生存质量上的效果是有限的。在以往研究基础上，我们的研究也发现了曲美他嗪的早期应用可显著改善患者的心功能和运动耐量，这一点在6 min步行距离和NT-proBNP水平上均有体现。

核素心肌灌注显像是近年来发展较快的一种影像学方法，它具有简单、无创、安全、准确等优点，可以反映心肌细胞代谢状态及其功能，目前已广泛应用于冠心病等心血管疾病的诊断中，但是有关心肌灌注显像在心肌病病诊断中应用的报道却并不多见。曲美他嗪作为一种新型的作用于心肌细胞代谢的药物，为临床治疗提供了新策略[5]。与常规治疗药物相比，曲美他嗪治疗组的心功能和LVEF改善更为显著。我们的研究也证实，给予数月的曲美他嗪治疗后，通过核素心肌灌注显像的评价及相关指标的计算，严重的缺血性心肌病患者的LVEF和心脏容积明显改善。因此，能否将曲美他嗪作为治疗DCM、心力衰竭的常规治疗用药，也是我们未来研究的方向。

曲美他嗪对心肌代谢作用的机制也成为了研究热点。曲美他嗪不影响心肌对氧的供需，直接作用于缺血细胞，抑制氧自由基导致的细胞溶解[6]；另外有研究表明，曲美他嗪可抑制游离脂肪酸的代谢，从而促进心肌的葡萄糖代谢，改善局部缺血环境，因此这种代谢改变降低了心肌氧耗负荷，改善了心功能[7-8]。此外，曲美他嗪可降低炎症因子水平，从而减轻细胞损伤，抑制细胞凋亡，改善心肌和内皮功能[9-10]。我们的研究也提示，曲美他秦可能通过改善心脏功能及影响NT-proBNP释放等途径，影响了心肌代谢的过程。

循证医学证据显示，心肌灌注显像对心肌病的诊断和危险分层具有良好的临床应用价值。本研究利用核素心肌灌注显像通过LVESV、LVEDV和LVEF这3个指标判断左心室收缩和舒张功能，同时观察心肌射血功能的改善情况。结果提示，DCM治疗方案中曲美他嗪的加入完善了心力衰竭的治疗，促进了CHF患者的左心室收缩和舒张功能恢复。这也是Szkodzinski[11]、Fragasso[12]等研究结果的进一步延伸。

综上所述，对于DCM患者，核素心肌灌注显像可用于评价曲美他嗪对心功能和运动耐量的改善情况，是一种重要的辅助诊疗方法。此外，因本研究例数有限，观察时间较短，结果存在一定的局限性，有待于更进一步的研究来印证。

利益冲突：无