真实世界中神经根型颈椎病中成药使用分析＊

唐 彬，魏 戌，高 云，谢 琪，朱立国，张兴平，高经纬，银 河，蔡静怡，董永丽，王 浩

（1.中国中医科学院望京医院 北京 100102；2.北京中医药大学 北京 100029；3.中国中医科学院眼科医院 北京 100040；4.中国中医科学院 北京 100700）

颈椎病作为最为常见的骨伤科疾病，患病人数已超过1.4亿，严重影响患者的工作、学习与生活，而神经根型颈椎病（cervical radiculopathy，CR）约占所有类型颈椎病的60%，是发病率最高的颈椎病类型，且呈现逐年上升的趋势[1]。CR的症状体征是颈肩部疼痛麻木酸胀，伴有呈现神经分布特点的上肢放射性疼痛或麻木，严重者可出现上肢肌肉的萎缩无力[2]。绝大多数CR患者可通过保守治疗使症状与体征得到缓解[3]，而药物口服是保守治疗的重要手段[4]。药物治疗CR在国际上还处在探索阶段，相关的临床疗效和作用机制有待深入研究。中医药作为我国传统医学，是中华千年文化流传凝练下来的瑰宝，且中成药是中医药与现代技术结合的成果，其临床使用规律在CR治疗领域具有很大研究和挖掘的空间，应该给予足够的重视。

目前对神经根型颈椎病中成药临床应用的研究多以病例系列报告、随机对照试验为主，而在真实世界中探究中成药干预CR的研究较少。真实世界研究早在1993年就被提出[5]，其相较随机对照研究（RCT）具有病例覆盖面广，样本量较大，选择偏移相对较少等优势，使研究真实性得到最大程度的还原，结果更符合临床实际。真实世界研究一定程度上弥补了RCT研究费用高、外推性差、样本量小等缺点，丰富了研究方法上的多样性[6]。本研究利用临床科研信息共享系统（HIS）数据，从临床实际角度出发，挖掘中成药与其他上市药物的应用规律，并为日后研究提供一定思路。

1 资料和方法

1.1 病例来源

从2012年12月至2014年7月利用中医医疗与临床科研信息共享系统采集CR临床数据，所有病例为中国中医科学院望京医院就诊的628例CR住院和门诊患者。记录信息包括4个部分，病例基本信息、西医诊断、中医证型、医嘱记录。

1.2 纳入与排除标准

诊断标准参照《中医循证临床实践指南》专科专病中的神经根型颈椎病中医临床实践指南[7]，纳入符合神经根型颈椎病西医诊断标准的病例，年龄≥18岁。患者接受中成药治疗，并有详细记录，排除混合型颈椎病（如神经根型与脊髓型、神经根型和椎动脉型等）。

1.3 药品名称标准化

依据《中华人民共和国药典》2015年版[8]，将中成药、西药、及外用药物中同种药物不同规格及剂型的药物名称进行合并统一。

1.4 中医证型标准化

依据国家中医药管理局医政司2010年颁布的《22个专业95个病种中医临床路径》中的项痹病（神经根型颈椎病）中医临床路径[9]，其临床常见证型为：风寒痹阻证、气滞血瘀证、痰湿阻络证、肝肾不足证、气血亏虚证，据此对中医证型信息进行标准化。

1.5 数据分析方法

采用描述性统计方法，运用SPSS 23.0软件分析应用中成药治疗人群的基本特征和中成药使用频次。利用liquorice软件分析全部患者中成药与西药、中成药与外用药应用的关联频度和互信息值，并绘制复杂网络图。

2 结果

2.1 病例信息

符合分析条件的CR患者共628例。其中服用了中成药的CR患者有194例，占总人数的30.89%（194/628）。其中男性患者116名，所占比例为59.79%（116/194），女性患者78名，所占比例为40.21%（78/194）。患者平均年龄为50.64±13.16，其中年龄在30-65岁的患者达到总数的84.02%。服用中成药的CR患者中属于气滞血瘀证型最多，有176例，占90.72%，其次为风寒痹阻证11例，肝肾不足证8例，气血亏虚证3例，痰湿阻络证2例（表1）。

表1 服用中成药的神经根型颈椎病患者各证型例数分布

表2 不同中成药物用于神经根型颈椎病患者的例数分布

2.2 中成药使用频次分析

全部患者根据中成药使用频率分析，中成药应用频次最高的是中瘀血痹胶囊123例、颈舒颗粒105例，患者使用率均超过半数；其次是金天格胶囊96例、颈痛颗粒82例、丹鹿通督片58例、藤黄健骨胶囊54例、痹祺胶囊51例（表2）。

2.3 中成药与西药联用分析

全部患者分析治疗CR相关的中成药和西药联用情况，颈舒颗粒和注射用腺苷钴胺联合应用的频次最多，关联频度822，互信息值为268.07；其次是腺苷钴铵与瘀血痹胶囊关联频度822，互信息值；注射用盐酸川芎嗪与颈舒颗粒关联频度728，互信息值288.58；鹿瓜多肽注射液与颈舒颗粒关联频度569，互信息值206.54;注射用七叶皂苷钠与颈舒颗粒关联频度560，互信息值273.61；前列地尔注射液与瘀血痹胶囊关联频度535，互信息值282.29；注射用骨肽与痹祺胶囊关联频度532，互信息值344.51；注射用腺苷钴胺与颈痛颗粒关联频度511，互信息值152.80等，详见表3。构建成复杂网络图后，其以颈舒颗粒、注射液腺苷钴胺两者联用为核心，发散出注射用七叶皂苷钠、金田格胶囊、瘀血痹胶囊、鹿瓜多肽注射液等众多药物联用应用的网络分支（图1）。

2.4 中成药与外用药联用分析

全部患者分析，根据治疗CR相关的中成药和外用药联用频次排序，痹祺胶囊和代温灸膏联合应用的频次最多，关联频度384，互信息值为1754.76；其次是瘀血痹胶囊与祖师麻膏药关联频度372，互信息值1260.15；藤黄健骨胶囊与代温灸膏关联频度288，互信息值1050.40；颈舒颗粒与寒痛乐熨剂关联频度267，互信息值492.10；元胡止痛滴丸与活血止痛膏关联频度252，互信息值1518.29；颈痛颗粒与寒痛乐熨剂关联频度246，互信息值718.19；金天格胶囊与祖师麻膏药关联频度232，互信息值602.33；痹祺胶囊与祖师麻膏药关联频度208，互信息值244.98等，详见表3。通过构建中成药与外用药复杂网络图后，可见主要以寒痛乐熨剂为核心，配合颈痛颗粒、颈舒颗粒等，及活血止痛膏为核心，配合元胡止痛滴丸、跌打七厘片、七厘胶囊等药物的网络结构（图2）。

3 讨论

中医药在CR中研究很多，且得到了较普遍的认同，中成药作为中医药的现代化产品因服用简便、易于携带，在CR的临床治疗中应用广泛。服用中成药的CR患者以中青年为主，这与现代化的工作生活使CR发病出现年轻化有关。本课题组前期研究发现CR患者以疼痛为主要就诊症状，同时，本研究中服用了中成药的患者绝大多数CR属于气滞血瘀证[10]。中医认为，神经根型颈椎病属于“痹症”范畴，“经络闭阻，不通则痛”是其基本病机。《类证制裁·痹症》：“正气为邪阻，不能宣行，因而留滞，气血凝涩，久而成痹。”外邪侵袭，闭阻经脉、肌肉、骨节，而致营卫行涩，经络不通，发生疼痛、酸胀、麻木，或肢体活动欠利。

中成药以活血化瘀，通络止痛的瘀血痹胶囊、颈舒颗粒和颈痛颗粒使用频率最多，这符合CR以疼痛为主要症状的临床特征[11]。瘀血痹胶囊的药品说明主要用于瘀血阻络所致的疼痛症状，而未明确指出用于神经根型颈椎病。其临床CR治疗中应用较多的原因可能与该药物活血化瘀止痛的功效也能改善CR疼痛的症状有关。而关于瘀血痹胶囊治疗CR的基础和临床研究较少，故瘀血痹胶囊对CR的作用研究有很大的挖掘潜力。此外还能发现，具有补肾健骨止痛功效的金天格胶囊、藤黄健骨胶囊在CR中也有所应用。对于平素体虚，阳气不足，卫外不固，腠理空虚，易为风寒湿热之邪乘虚，导致邪停经脉；或病久致正气耗伤，呈现不同程度的气血亏虚肝肾不足症候的患者，治疗上配合补肾益气止痛的原则，也能起到良好效果。此外，颈椎病属于骨与关节病变的一种表现，随着年龄的增长，CR患者脊柱及四肢关节的退行性改变不单体现于颈椎，在负重较大的腰椎和膝关节上也会发生，故对于神经根型颈椎病伴发有腰椎管狭窄、腰椎间盘突出或膝骨关节炎的患者，也会合并使用丹鹿通督片、痹祺胶囊等药物。

表3 中成药与西药联合应用频次分析情况

表4 中成药与外用药联合应用频次分析情况

图1 中成药和西药联用频次的复杂网络图

图2 中成药和外用药联用频次的复杂网络图

从中成药和西药联用的网络分析图中我们可以发现，中成药颈舒颗粒与腺苷钴铵的联用在网络中占据核心地位，应用较为普遍。颈舒颗粒中的三七、川芎、红花能活血化瘀，配合当归补血以活血，桂枝、天麻温经通络。相关研究报道颈舒颗粒对于气滞血瘀证型CR有较好的效果[12]，并且配合针灸、手法和理疗等手段能提高疗效[13-15]。腺苷钴铵作为氰钴型维生素B12的活性辅酶形式，对神经髓鞘中脂蛋白的形成非常重要，是形成神经鞘脊髓纤维细胞功能所必须的因素[16]。两者联用能减少CR的疼痛麻木症状，促进受损颈神经根的修复。注射用盐酸川芎嗪可抗血小板聚集并解除血小板聚集状态，从而发挥抗栓和溶栓的双重作用；前列地尔能够使神经细胞环磷腺苷增加，肌醇含量及酶活性提升，使神经内膜血流量增加，血管通透性增加，使患者神经营养得以改善，并促进神经髓鞘卵磷脂的合成[17]。同时，前列地尔能够提高提高脊髓和外周神经中血管内皮生长因子（VEGF）的表达水平，使局部微循环得到改善，对血液流变学加以改善使外周阻力得以降低，对神经细胞起到保护作用[18]，进而使神经根型颈椎病的症状得到有效的缓解。两者与颈舒颗粒配合能促进神经根局部的微循环，有利于致炎因子的代谢，加强中成药活血化瘀，通络止痛的作用。鹿瓜多肽注射液为促进骨与关节代谢的药物，同时能缓解炎性反应的破坏性，减少炎性渗出，促进局部血供，其中的甜瓜籽提取物还能抑制前列腺素的分泌，达到减少颈神经根疼痛的作用[19]。注射用七叶皂苷钠为减轻水肿和改善静脉回流的药物，能抗氧化清除自由基，稳定血管内皮细胞，改善微循环，增加耐缺氧能力，稳定细胞膜，消炎，抗渗出，对神经组织有保护和治疗作用[20]。且在治疗CR的临床研究中，七叶皂苷钠能明显减少患者疼痛麻木的症状[21;22]。故中成药与西药的联合使用对CR患者能有很好的协同治疗作用。

从网络图中活血止痛膏可发现与较多中成药联用，活血止痛膏具有活血止痛，舒筋通络的功效，能促进骨骼肌中Ⅱb型MHC的mRNA表达，并降低Ⅰ、Ⅲ型胶原mRNA水平[23]，故可改善CR患者颈部肌肉疼痛、僵硬受限的症状，这与CR气滞血瘀证患者疼痛的临床特征也有密切关系。同时中成药与外用药联用关联度最高的是痹祺胶囊和代温灸膏，痹祺胶囊能益气养血，兼顾活血止痛，多个研究报道其能明显减轻疼痛症状,促进颈脊神经修复[24;25]。代温灸膏有温通经脉、散寒镇痛之功效，可抑制炎症反应，减少毛细血管通透性[26]。两者配合使用针对风寒湿邪致气血经脉瘀阻的项痹，可起到明显疗效。因此外用药和中成药的联合使用，彻底贯彻了中医骨伤科内外兼治的原则，全身到局部，提高了CR临床治疗的效果。

4 小结

综上，临床中多数为气滞血瘀证CR患者，故CR的中成药的使用以及与西药、外用药的联合应用，基本遵循活血化瘀止痛的原则，同时兼有益气补肾，散寒通经。此外，部分药物的说明书并未明确将CR作为适应症提出，但医生根据临床经验在治疗中使用频次较多，该情况为超适应症用药还是CR潜在用药指征的扩展，有待进一步研究证实。颈椎病患者的合并症复杂，导致其联合用药较多，仅依靠关联规则分析得出的中成药治疗CR的常见联合用药方案不能作为有效、可靠的标准，还需结合临床实际进行合理的判断。HIS是针对医疗服务设立而并非是为科学研究开发的，其数据需标准化后才能被利用，在真实世界中还存在部分信息的缺失，且混杂因素较多可能影响分析结果，但只要数据选择正确规范的处理方法，就能一定程度上解决上述限制问题[27]。本研究对真实世界中CR中成药联合应用进行分析，以期为临床诊治和基础研究提供一定思路，同时本研究团队今后应增加与CR相关的结局指标，并观察药物联用的安全性，使真实世界中CR相关的研究结果更加完善。