扶正安中汤联合阿帕替尼治疗晚期胃癌30例

★ 肖康 李崇慧 张静

(1.安徽中医药大学研究生院 合肥 230012；2.安徽中医药大学第一附属医院 合肥 230031)

全世界41%的胃癌患者在中国[1]，胃癌在我国肿瘤死因中位于第三位。多数胃癌患者就诊时已经处于III期或IV期，失去了手术机会，即使行根治性手术切除，术后容易出现局部和远处转移。患者经奥沙利铂、顺铂、氟尿嘧啶、表柔比星、紫杉醇、替吉奥、卡培他滨、雷替曲塞等一线、二线化疗后，化疗药物导致的严重不良反应，如消化道反应、肾毒性、神经毒性、耳毒性、心脏毒性、血液学毒性等严重影响患者的生活质量且耐受性差[2]，所以对晚期胃癌患者，应选择有效、毒副作用少的药物。阿帕替尼是我国自主研发的新型靶向药物，用于二线或以上治疗失败的晚期胃癌[3]。

中医药治疗肿瘤有一定的疗效。国医大师徐经世[4]指出，手术、放疗、化疗以及肿瘤毒邪本身等因素均可导致人体气阴两伤，脾胃受损，致使中州不和，心神受扰，而呈现出正衰或邪盛之势，其创立的扶正安中汤用于临床，在我院肿瘤患者的治疗中得到广泛应用，获效颇丰。现将笔者应用扶正安中汤联合阿帕替尼治疗晚期胃癌的观察情况报告如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 60例观察对象均为2015年1月—2018年1月我院收治的经病理学诊断为胃癌的患者，有可评估的目标病灶，经一线或二线化疗后，病情进展或不能耐受化疗副作用。按就诊顺序的先后，编为1～60，从随机数字表第35行第1列由左向右依次选取，累计60个随机数字，其中单数为观察组，双数为对照组。60例患者中女29例，男31例；年龄29～81岁，中位年龄55岁；KPS评分60～90分，预计可生存2个月以上。两组患者的一般特征具有可比性(P>0.05)，见表1。

表1 两组胃癌患者一般特征比较(n=30)

注：两组间患者性别、年龄、卡氏评分、病理类型及分期无统计学意义(P>0.05)。

1.2 诊断标准 胃癌的诊断标准参照《临床肿瘤学》[5]，经病理学诊断确诊。

1.3 纳入标准 ①符合《临床肿瘤学》中胃癌的诊断标准；②经病理学诊断为胃癌，分期属III、IV；③经一线或二线化疗后，病情进展或不能耐受化疗的副作用，距末次化疗2个月以上，且患者不得使用其他抗肿瘤药物及其他中药制剂；④KPS评分≥60分；⑤凝血功能、血常规及心电图未见明显异常，肝肾功能不超过正常上限的2倍；⑥年龄29～81岁；⑦患者知情同意，自愿加入本研究。

1.4 排除标准 ①合并肠梗阻、消化道出血影响药物服用者；②有出血倾向者；③合并药物不可控制的高血压；④合并III-IV级心功能不全[6]；⑤合并有严重肝肾功能不全(4级)；⑥合并严重精神疾患无法配合者；⑦正在参入其他临床试验者。

1.5 剔除标准 ①资料不全，无法判定疗效者；②依从性差，未完成本临床观察过程者；③患者因病情或经济原因要求退出者。

1.6 治疗方法 观察组给予扶正安中汤联合阿帕替尼治疗。对照组仅予阿帕替尼治疗。两组均以15d为一疗程。

(1)阿帕替尼(江苏恒瑞医药股份有限公司，250mg/片)500mg，1次/日，餐后半小时服用，每日服药时间应尽可能相同，连续服用，直到病情进展或不能耐受严重的副作用。

(2)扶正安中汤。主要药物组成：生黄芪30g，仙鹤草 15g，竹茹 10g，酸枣仁25g，谷芽25g，山药20g，绿梅花 20g，橘络 20g，石斛 15g，无花果 15g，灵芝10g。一日1剂，水煎，共浓缩至200mL，早晚分服。若肝胃不和者，加代赭石、旋覆花；血瘀者，加桃仁、三七粉；湿热者，原方去石斛加薏苡仁、黄连；血虚者，加当归、鸡血藤、芍药。

两组均予最佳对症支持治疗。治疗过程中，每2周查尿常规、24h尿蛋白定量、血常规、小生化、肿瘤标志物，每个月复查胸部及腹部CT，监测血压，观察有无手足综合征、消化道反应、乏力等，根据不良反应调节阿帕替尼的剂量，每个月结束评价疗效。

1.7 观察指标 ①近期疗效：服药后1个月的肿瘤疗效评价；②无进展生存期(PFS)：无进展生存期指从接受阿帕替尼治疗开始至肿瘤疗效评估进展或未进展的末次随访时间；③患者6个月、12个月、18个月的生存率；④两组KPS评分；⑤阿帕替尼的不良反应，包括高血压、蛋白尿、手足综合征、恶心呕吐、腹泻、乏力、食欲减退、血液系统毒性等。

1.8 疗效判定标准 ①依据RECIST评价标准[7]：CR,全部病灶消失；PR,基线病灶最大径之和至少缩小30%；PD：基线病灶最大径之和至少增加20%或者出现新病灶；SD,介入PR和PD之间。有效率=(CR+PR+SD)/(CR+PR+SD+PD)×100%。②KPS评分：降低，KPS评分减少>10分；稳定，KPS评分无变化；升高，KPS评分增加>10分。③不良反应：参照美国国立癌症研究所制定的通用药物毒副反应分级标准[8]。

1.9 统计学方法 应用SPSS 20.0软件进行统计学分析。等级资料两样本比较用秩和检验，计量资料比较选用t检验，计数资料比较用χ2检验，Kaplan-Meier法绘制生存曲线，log-rank法生存分析。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组病例完成情况 本研究共纳入病例60例，两组均未出现剔除或脱落病例。治疗过程中依从性相对较好，均未出现严重并发症。

2.2 两组近期疗效的比较 见表2。连续治疗1个月后，近期疗效观察组的有效率高于对照组，但经Wilcoxon秩和检验，P>0.05(Z=-1.102，P=0.27)，差异无统计学意义。

表2 两组近期疗效比较(n=30) 例

注：与对照组比较，△P>0.05。

2.3 两组生存率的比较 见表3、图1。所有患者至少接受1个月治疗，平均治疗时间为3个月。观察组和对照组平均无进展生存期分别为3.67个月、2.60个月，差异有统计学意义(t=2.428，P=0.018)；6个月生存率分别为83.3%、63.3%，差异有统计学意义(χ2=4.066，P=0.044)；12个月生存率分别为60.0%、43.3%,差异无统计学意义(χ2=0.188，P=0.664)；18个月生存率分别为23.3%、16.7%，差异无统计学意义(χ2=2.351，P=0.125)。虽然12个月及18个月两组生存率差异无统计学意义，但观察组的生存率均高于对照组。

表3 两组生存率比较 例(%)

注：与对照组同期比较，△P<0.05；与对照组同期比较，*P>0.05。

2.4 两组KPS评分的比较 见表4。两组KPS评分分级属完全随机有序分类变量资料的秩和检验，Z=-2.22，P=0.026(<0.05)，可以认为两组KPS评分有统计学差异，表明观察组较对照组生活质量提高。

图1 观察组与对照组生存曲线图

表4 两组KPS评分比较(n=30) 例

注：与对照组比较，△P<0.05。

2.5 两组不良反应的比较 见表5。两组主要的不良反应有高血压、蛋白尿、血尿、手足综合征、出血、腹泻、恶心呕吐、乏力、食欲减退，仅1例出现骨髓抑制，均未出现肝功能损害，其发生率及严重程度与阿帕替尼的剂量及服用时间密切相关。阿帕替尼均未出现严重的IV度不良反应，患者耐受性良好。观察组、对照组食欲减退的发生率分别是20.0%(6/30)、43.3%(13/30),乏力的发生率分别是26.7%(8/30)、46.7%(16/30)。经秩和检验，两组食欲减退及乏力比较差异有统计学意义(P<0.05),其他不良反应比较差异均无统计学意义(P>0.05)。

3 讨论

胃癌是消化道最常见的恶性肿瘤。目前胃癌在我国恶性肿瘤发病率中排第二位，是严重危害人民健康的疾病[9]。传统的化疗药物在杀伤癌细胞的同时也能够杀死机体的正常组织细胞，不良反应较多，且治疗指数过于狭窄，特异性不足。靶向药物在当今肿瘤的治疗上发挥重要作用。阿帕替尼是小分子VEGFR-2酪氨酸激酶抑制剂，以c-Kit、Ret基因和c-Src基因为靶点阻断下游的信号转导，从而发挥抗肿瘤组织血管新生的作用[10]。靶向治疗已经成为晚期胃癌患者的一种重要选择，阿帕替尼以其不错的临床疗效，使其成为首个晚期胃癌的口服抗血管生成药。在患者体能耐受的情况下，初始使用足量阿帕替尼疗效更佳。其属口服剂型，用药方便，不良反应较传统化疗少且轻。在阿帕替尼的III期临床研究中发现，其不良反应在一定程度上与其疗效呈一定关系(正相关)[11]，故减轻其出现的不良反应显得尤为重要，以期中药在此方面凸显其增效、减毒的作用。

表5 两组不良反应比较 例

注：与对照组比较，△P<0.05，*P>0.05。

国医大师徐经世[12]认为中医治疗肿瘤，可以在一定程度上控制肿瘤的发展，延长患者生存期，减轻患者的病痛，同时提高生存质量。徐经世教授创立的“扶正安中汤”，调和脾胃，以滋养化源，脾胃健运，脏腑经络得以滋养，元气充足，抵抗邪气。方中黄芪为君，补气升阳，以阳求阴，补土生金，以滋养化源。黄芪补气之功非他药所能替代，且有研究表明黄芪能显著减轻尿中蛋白的量[13]；仙鹤草性平，味苦涩，归心肝经，具有抗肿瘤的活性，在亚洲国家仙鹤草常被用作抗癌药[14]，诸药共同作用，发挥其扶正祛邪的功效。本研究表明，扶正安中汤联合阿帕替尼可以提高胃癌的PFS、6个月的生存率及KPS评分，且可减轻阿帕替尼引起的乏力、食欲减退等不良反应。我院针对阿帕替尼出现的副作用，有多种应对方法，如我院验方“扶正消白方”防治阿帕替尼引起的蛋白尿，中药(黄芪、桑枝、蚕沙、艾叶、鸡血藤)足浴、老鹳草软膏治疗手足综合征。中医药在晚期恶性肿瘤的防治上，结合现代医学，可发挥其重要而独特的作用。由于阿帕替尼多靶点抑制肿瘤血管生成的机制，其不仅在晚期胃癌的治疗上有疗效，在其他实体瘤均有研究报道，应用较广泛，如肺癌、卵巢癌、肝癌、乳腺癌等各种晚期实体瘤，已成为颇受关注的热点问题。本研究探讨的病例较少，期待下一步扩大样本分析扶正安中汤联合阿帕替尼治疗晚期恶性肿瘤的疗效。