用于治疗抗结核病的干粉吸入制剂

徐志谦

【摘 要】结核病（TB）是由空气传播的细菌结核分枝杆菌引起的一种常见的感染性疾病。目前已有相当多关于抗结核病的研究工作，但结核病仍需要高剂量药物进行长期性治疗。干粉是一种稳定的药物制剂，与液体制剂和悬浮液相比较，干粉无需冷藏储存，其中，干粉吸入制剂易于使用并且适合于高剂量制剂。本文主要对近年来可吸入干粉制剂技术与抗结核病药物相结合得到的新型制剂，以及其生产方法进行了综述。

【关键词】结核病；干粉吸入制剂

中图分类号： R52 文献标识码： A 文章编号： 2095-2457（2018）16-0227-002

DOI：10.19694/j.cnki.issn2095-2457.2018.16.105

【Abstract】Tuberculosis（TB） is a common infectious disease caused by airborne bacteria，Mycobacterium tuberculosis. There has been considerable research on anti-tuberculosis，but tuberculosis still requires high-dose drugs for long-term treatment.The dry power is a stable pharmaceutical preparation，and the dry powder can be stored without refrigeration compared to liquids and suspensions.The dry powder inhalers are easy to use and suitable for high-dose formulations. This paper focuses on the preparation of new technology in recent years，inhalable dry powder formulation with the anti-TB drugs combined to give，as well as its production methods are reviewed.

【Key words】Tuberculosis；Dry powder inhalation preparation

0 前言

结核病（TB）是由结核分枝杆菌引起的慢性传染疾病，导致比其他传染性疾病具有更高的死亡率[1]。近年来，人类免疫缺陷病毒（HIV）的共感染、多重耐药结核病（MDR）和广泛耐药（XDR）的出现更加大了结核病对人类的威胁。在结核病的初始阶段，患者可使用异烟肼、利福平、吡嗪酰胺、乙胺丁醇等药物，以快速改善临床症状，再间歇性使用异烟肼、利福平、乙胺丁醇等药物，来消除剩余的结核分枝杆菌细胞并降低复发率[2-3]。除此之外，还有氨基糖苷类（卡那霉素、阿米卡星等）和多肽（卷曲霉素等）等[4]。目前治疗结核病的药物价格昂贵，作用时间长，药物副作用大。因此，目前急需一种更简单的、更有效的治疗结核病的药物。

近年来，吸入治疗和预防结核的研究日益增多。与常规的给药方式相比较，吸入剂有以下几个特点：

（1）无创性治疗避免了对注射部位进行消毒和针头的处理[5]；

（2）可以在肺部以较高的浓度存在，降低给药频率[6]；

（3）激活被感染的巨噬细胞的固有杀菌机制[7]；

（4）靶向性地作用于巨噬细胞[8]；

（5）通过肝脏首过代谢，可以将活性剂直接吸入到系统的循环中，避免胃中的酸性环境降低药效[9]；

本文主要吸入干粉制剂的最新进展，以及用于治疗结核病的药物在这方面的研究。

1 颗粒方法制备粉末

1.1 喷雾干燥制剂

喷雾干燥，将药物或者悬浮液雾化到干燥室中，其中喷雾的液滴通过加热的气体快速干燥成固体颗粒，该技术用于生产可吸入颗粒的广泛研究，具有成本效益和随时可用等优点。

喷雾干燥的药物颗粒通常以无定形状态存在，其具有粘性、吸湿性，并且具有比结晶形式更高的表面能。Chan等[10]报道了亮氨酸在含有利福喷丁、莫西沙星和吡嗪酰胺的药物在可吸入制剂中，可避免重结晶。亮氨酸（24g/L）的水溶性较小，该表面涂层还会延迟药物颗粒的溶解速率，延长药物在肺中的作用，并增强巨噬细胞的内化。

1.2 冷凍干燥和喷雾冷冻干燥技术

冷冻干燥或冻干是通过在真空下升华和解吸来干燥、冷冻物质的过程。该方法适用于免疫原性蛋白质、噬菌体等热敏样品。Diab等[11]使用单乳液（油/水）方法产生负载利福平的PLGA颗粒，然后冷冻干燥。使用粉末吹入器以30L/min的分散分析显示较高的FPF，其中大约52%的粉末具有在1和5μm之间的空气动力学直径。

另一种结合喷雾冷冻和冷冻干燥步骤的颗粒工程技术是喷雾冷冻干燥。将药物溶液或悬浮液雾化到冷介质（例如液氮）中以快速冷冻液滴，然后在冷冻干燥器中在真空下干燥以产生具有增强的气雾剂性能的大的，轻的和多孔的颗粒，产量几乎100%[12]。

1.3 超临界流体沉淀制备技术

超临界流体沉淀制备技术可在尺寸、结晶度、形态和分布等方面有效地产生均匀的颗粒，有利于粉末的分散性。该技术是从含有溶解化合物的超临界流体中萃取溶剂的过程。Manion等[13]提出了超临界流体沉淀和喷雾干燥的组合以产生可吸入的卷曲霉素，卡那霉素和异烟肼颗粒。颗粒是无定形波纹球，含水量小于3%。重要的是，这些药物与其他抗结核病药物如利福平，莫西沙星和环丙沙星的制剂相比，仍保留了体外抗结核病的性质，证明该技术不影响药物的抗分枝杆菌活性。

2 其他可吸入干粉生产方法

2.1 脂质体制剂

脂质体是由多种无毒磷脂产生的小球形囊泡。首先描述在60年代中期，脂质体的优点包括实现小粒度分布和高药物负载的能力[14]。此外，将较差的水溶性药物包封在脂质体中可以解决溶解性问题，并且不需要潜在有毒的增溶剂。脂质体的缓释性能也延长了药物在肺中的滞留，并促进巨噬细胞的摄取[15]。对于具有令人不快的味道或吸入后引起咳嗽的药物，脂质体可以有效降低这些作用。该领域的最新发展是细胞特异性靶向，其中脂质体用配体包埋可以促进特异性细胞的靶向，例如肺泡巨噬细胞。Changsan等[16]将利福平包封在脂质体中，并用甘露醇、海藻糖或乳糖作为冷冻保护剂冷冻干燥。细胞毒性测定显示载有利福平的脂质体对支气管上皮细胞，小气道上皮细胞和肺泡巨噬细胞无毒，脂質体干粉制剂中的利福平与利福平水溶液和利福平脂质体悬浮液相比更稳定。

2.2 聚合制剂

聚合制剂对于吸入剂而言具有许多优点，其能够增加疏水化合物的溶解度，使掺入药物持续性释放，以及改变颗粒表面性质，并保护掺入的药物免于降解的可能性[17]。疏水性PLA和PLGA由于它们的生物相容性和生物可降解性以及延长的释放曲线，已成为用于吸入递送的最有吸引力的候选物。Mutti等[18]通过双乳液和喷雾干燥法在PLA微球中包封了两种抗结核药物（亲水性异烟肼和疏水性利福布汀）。当将药物通过肺部途径以20L/min递送到小鼠的体内时，粉末显示FPF达到78.91%（b4.6μm）。

3 干粉吸入制剂治疗结核病风险

尽管与常规方案相比吸入治疗的潜在益处，但也存在颗粒在肺中直接沉积等相关问题。肺具有富含免疫细胞（例如巨噬细胞和白细胞）的复杂生物防御系统，任何损坏都可能危及生命。有大量受试者的临床试验尚未进行，安全性有待研究。除了药物毒性的关注，吸入颗粒的重复沉积引起的呼吸道炎症是肺部直接吸入药物的又一潜在风险。

干粉吸入剂主要存在以下因素，导致暂时不能投入市场：

（1）剂量估计和剂量再现性的问题，许多参数可影响肺沉积，即呼吸模式、相对湿度（RH）、颗粒形态、表面密度或形状、以及吸入器装置设计[19]；

（2）吸入药物和吸入器装置的成本偏高，在低收入国家负担不起[20]；

（3）缺乏训练有素的工作人员指导正确使用的设备[21]；

（4）患者大多数使用的都是口服制剂，不太能接受吸入性制剂[21]

4 结论

使用干粉吸入剂进行肺部给药是用于治疗、接种肺结核，特别是针对MDR和XDR病例的相对新的方法。合适的吸入器装置与干粉吸入剂有效地结合使用，对于结核病的治疗是很关键的。在过去几年里，已经进行了大量的粉末制剂工作，意图将吸入型的结核病治疗剂直接递送到肺部。主要目的是开发无载体的制剂以增加药物载量，并且避免载体产生的相关毒性。组合药物制剂对于有效治疗结核病和减少耐药性菌株的出现是必需的。具有缓慢释放特征的微米或纳米颗粒的制剂将促进结核分枝杆菌感染的肺泡巨噬细胞的吞噬作用。对于具有高结核病病例负担的国家，成本经济也是一个先决条件。

【参考文献】

[1]E.L. Corbett， C.J. Watt， N. Walker， D. Maher， B.G. Williams， C. Dye， The growing bur-den of tuberculosis： global trends and interactions with the hiv epidemic， Arch. In-tern. Med. 163 （2003） 1009-1021.

[2]World Health Organization， Treatment of Tuberculosis： Guidelines， fourth ed.， 2010.

[3]C. Lienhardt， A. Vernon， M.C. Raviglione， New drugs and new regimens for the treatment of tuberculosis： review of the drug development pipeline and implications for national programmes， Curr. Opin. Pulm. Med. 16 （2010） 186-193.

[4]A. Zumla， P. Nahid， S.T. Cole， Advances in the development of new tuberculosis drugs and treatment regimens， Nat. Rev. Drug Discov. 12 （2013） 388–404.

[5]A.S. Dharmadhikari， M. Kabadi， B. Gerety， A.J. Hickey， P.B. Fourie， E. Nardell， Phase I， single-dose， dose-escalating study of inhaled dry powder capreomycin： a new approach to therapy of drug-resistant tuberculosis， Antimicrob. Agents Chemother. 57 （2013） 2613-2319.

[6]J.G.Y. Chan， A.S. Tyne， A. Pang， A.J. McLachlan， V. Perera， J.C.Y. Chan， W.J. Britton， H.K. Chan， C.C. Duke， P.M.Young，D. Traini， Murine pharmacokinetics of rifapentine delivered as an inhalable dry powder， Int. J. Antimicrob. Agents 43 （2014） 319-323.

[7]A.B. Yadav， P. Muttil， A.K. Singh， R.K. Verma， M. Mohan， A.K. Agrawal， A.S. Verma， S.K. Sinha， A. Misra， Microparticles induce variable levels of activation in macrophagesinfected with Mycobacterium tuberculosis， Tuberculosis 90 （2010） 188-196.

[8]T. Hasegawa，K.Hirota，K. Tomoda， F. Ito， H. Inagawa， C. Kochi， G.-I.Soma，K.Makino， H. Terada， Phagocytic activity of alveolar macrophages toward polystyrene latex microspheres and PLGA microspheres loaded with anti-tuberculosis agent， Colloids Surf. B： Biointerfaces 60 （2007） 221-228.

[9]N.R. Labiris，M.B.Dolovich，Pulmonary drugdelivery.Part I：physiological factors affecting therapeutic effectiveness of aerosolized medications，Br.J.Clin.Pharmacol.56（2003）588-599.

[10]J. Chan， A. Tyne， A. Pang， H.-K. Chan， P. Young， W. Britton， C. Duke， D. Traini， A rifapentine-containing inhaled triple antibiotic formulation for rapid treatment of tubercular infection， Pharm. Res. 31 （2013） 1239-1253.

[11]R. Diab， J. Brillault， A. Bardy， A.V.L. Gontijo， J.C. Olivier， Formulation and in vitro characterization of inhalable polyvinyl alcohol-free rifampicin-loaded PLGA microspheres prepared with sucrose palmitate as stabilizer： efficiency for ex vivo alveolar macrophage targeting， Int. J. Pharm. 436 （2012） 833-839.

[12]A.Misra，K.Jinturkar，D.Patel，J.Lalani，M.Chougule，Recent advances in liposomal dry powder formulations：preparation and evaluation， Expert Opin.Drug Deliv. 6 （2009） 71-89.

[13]J.R.Manion，S.P.Cape，D.H.McAdams，L.G.Rebits，S.Evans，R.E.Sievers，Inhalable antibiotics manufactured through use of near-critical or supercritical fluids，Aerosol Sci.Technol.46（2011）403-410.

[14]S.Giovagnoli，P.Blasi，C.Vescovi，G.Fardella，I.Chiappini，L. Perioli，M.Ricci，C.Rossi，Unilamellar vesicles as potential capreomycin sulfate carriers：preparation and physicochemical characterization，AAPS PharmSciTech 4（2003）549-560.

[15]D.Cipolla，J.Blanchard，I.Gonda，Development of liposomal ciprofloxacin to treat lung infections，Pharmaceutics 8 （2016） 6.

[16]N.Changsan，A.Nilkaeo，P.Pungrassami，T.Srichana，Monitoring safety of liposomes containing rifampicin on respiratory cell lines and in vitro efficacy against Mycobacterium bovis in alveolar macrophages， J. Drug Target. 17 （2009） 751-762.

[17]W.B. Liechty， D.R. Kryscio， B.V. Slaughter， N.A. Peppas， Polymers for drug delivery systems， Annu. Rev. Chem. Biomol. Eng. 1 （2010） 149-173.

[18]P. Muttil， J.Kaur， K. Kumar， A.B.Yadav， R. Sharma， A.Misra，Inhalable microparticles containing large payload of anti-tuberculosis drugs， Eur. J. Pharm. Sci. 32 （2007） 140-150.

[19]W.F. Tonnis， A.J. Lexmond， H.W. Frijlink， A.H. de Boer， W.L.J. Hinrichs， Devices and formulations for pulmonary vaccination， Expert Opin. Drug Deliv. 10 （2013） 1383-1397.

[20]R.W.Dal Negro， Dry powder inhalers and the right things to remember：a concept review，Multidiscip.Respir.Med.10（2015） 13.

[21]J.L.Rau，The inhalation of drugs：advantages and problems， Respir.Care 50 （2005） 367-382.