生理学或医学奖癌症治疗的第三次革命

王珊

治疗带来的破坏

人类与癌症的战争已经持续了千年。世界卫生组织癌症研究机构最新公布的数据显示，仅2018年，全球预计新增1800万肿瘤患者，有960万人因肿瘤死亡。在这场人与疾病的战役中，人们亢奋、积极、激进，但更多的是绝望和被动。尽管如此，不管是科學家、患者还是身体健康的人，都长期地执着于一个最美好的愿望：癌症有可能终结吗？人们是否能够根除这个疾病？

即使到现在，仍没有人能够给出一个确定的回答。詹姆斯·艾利森更是清楚癌症治疗有多么艰难。他11岁的时候，母亲因为癌症去世——母亲接受的是放射性治疗，他看到母亲因为接受治疗皮肤被灼伤的痕迹，人也憔悴到了极点。后来，他的一个舅舅得了肺癌，化疗无果。另外一个舅舅在目睹了妹妹和哥哥的经历后，拒绝接受治疗。

2018年诺贝尔生理学或医学奖获得者詹姆斯·艾利森

放疗作为癌症治疗的辅助手段已经具有相当长的历史，最早可以追溯到1895年伦琴发现X射线。1940年以后开始出现的细胞毒性化疗药物——也就是我们常说的化疗——则被称为抗癌药物的“第一次革命”。和放疗一样，化疗的作用机制是杀死快速分裂的癌细胞，从而对癌症达到不错的治疗效果。詹姆斯·艾利森的母亲和第一个舅舅生病是在上世纪50年代后，当时，研究者们对于利用化疗治愈癌症充满了热情。比如，一家当时名为癌症化学疗法国民服务中心的机构已经全力投入运作，在1954到1964年的10年内，这家机构测试了8.27万种合成化学试剂、11.5万种发酵产品和1.72万种植物衍生物，每年对100万只小鼠开展各种化学实验，以寻找一种理想的化疗药物。

科学家们甚至相信一直以来空空如也的癌症化疗武器库已经找到了各种各样的新药，即使一种药物失败了，还可以试验另外一种药物。但这些一次次萌发的热情却在现实面前一次次冷却——美国杜克大学癌症生物学博士、向日葵儿童癌症基金会创始人李治中告诉本刊，化疗和放疗一样，两个治疗手段都无法区分恶性细胞和正常细胞，以至于“杀敌一千”，可能要“自损八百”，这使得医生每时每刻都在治疗癌症和维持患者基本生命之间不断权衡，甚至妥协。

詹姆斯·艾利森说，母亲和两个舅舅的经历并没有激励他专攻癌症研究，但他承认，目睹了辐射和化疗造成的破坏，他后来认为免疫治疗是一种更有效、毒性更小的抗癌武器。“我打赌我们可以利用免疫系统来治疗癌症。”他曾这么表示。

革命性的改变

其实，在100多年以前，科学家就在想怎么利用人体免疫系统来治病。美国的外科医生威廉·科莱（William Coley）是第一个尝试将这种方法运用在实际治疗中的人。他尝试向癌症患者体内注射死的链球菌来治疗肿瘤，发现有的病人在经过细菌治疗后肿瘤消失了。到了上世纪50年代，研究者们已经意识到肿瘤治疗有特异性，如免疫系统对于某一种肿瘤有反应，如果换一种肿瘤就没有反应。但科学家们对这种抗肿瘤免疫应答反响的机制并不十分清楚。

相比较而言，被称为癌症治疗领域“第二次革命”的靶向治疗更能看得清前景。面对放、化疗无法区分恶性细胞和正常细胞的问题，科学界开始思考，能否发现一种对癌症细胞特异性强的化疗药物，这种药物只杀死癌细胞，不影响正常细胞。1970年，致癌基因的发现，使得这个想法成为可能。2001年，第一个真正意义的特异靶向药物格列卫（Gleevec）上市，用于治疗BCR-ABL突变慢性白血病，它的出现让患者的5年存活率从30%上升到了89%。

但靶向药物只对特定类型的癌细胞有效，比如说，非小细胞癌的特效药色瑞替尼（Certinib）针对的是突变的alk基因，只有3%到5%的癌症患者才有alk基因突变。对于没有突变的患者，这个药物是完全无效的。而且，癌细胞会不断地进化产生耐药性，从而导致癌症的复发率很高。因此，能否调动免疫系统抵抗癌细胞的研究一直是癌症治疗研究的一个方向，尽管在当时，这依然属于“小众”研究。

1973年，25岁的詹姆斯·艾利森在得州大学奥斯汀分校获得生命科学博士学位。1977年，他进入得克萨斯大学MD安德森癌症研究中心工作，主要聚焦于免疫系统研究方面。当时，他对免疫细胞T细胞的功能产生很大兴趣——80年代，科学家已经尝试将“T细胞”打入患有肿瘤的小鼠体内，肿瘤消失了。那么“T细胞”是怎样激发、识别、找到肿瘤细胞并把它清除掉的呢？和许多研究者一样，詹姆斯·艾利森试图破解这种机制。

1996年，詹姆斯·艾利森在一次实验中发现，“T细胞”中的蛋白CTLA-4，在某种程度上扮演着“制动器”的角色，就像一个刹车闸，通过抑制CTLA-4分子，就有可能使“T细胞”大量增殖。詹姆斯·艾利森进行了大胆的假设，如果“阻击”CTLA-4分子，那么是否可以解除T细胞受到的束缚，进而全力攻击肿瘤细胞呢？他通过大量的动物实验证实了这一想法，并最终形成“检查点阻断”的免疫新疗法。新疗法在黑色素瘤晚期患者中取得了良好效果，是首个可以有效延长黑色素瘤患者生存期的疗法。

与詹姆斯·艾利森分享一半奖金的本庶佑，则早于詹姆斯·艾利森4年就发现了“T细胞”身上另外一个“刹车”：PD-1。这是另外一个重要的免疫抑制受体分子。和CTLA-4相似，PD-1也可作为“T细胞”的“制动器”，只不过作用机制不同。在此基础上，詹姆斯·艾利森与本庶佑分别制备了针对性阻断CTLA-4和PD-1作用的单克隆抗体，并相继开展了肿瘤患者的临床治疗试验。2011年美国食品药品监督管理局（FDA）批准CTLA-4抗体上市，2014年PD-1抗体也获批上市，应用于癌症患者的临床治疗。

癌症免疫疗法的出现被视作人类科学疆域和临床武器库的一次重大升级，它并不是依靠药物起到杀伤癌细胞的作用，而是靠人类自己的免疫系统作用于癌细胞。詹姆斯·艾利森与本庶佑两人的发现已经彻底改变了癌症治疗方法，并从根本上改变了人们对癌症治疗方式的看法。李治中告诉本刊，癌症免疫疗法的最大优势是对晚期肿瘤显示出了很好的疗效，使得一部分患者得以很好地存活，并且显示出可控的副作用，而这是化疗和靶向药物尚不能很好地做到的。此外，癌症免疫药物在肿瘤的治疗上显示了一定的广谱性特征，这是相对于靶向药物单一性的极大优势。

新疗法的出现也造就了上百亿美元的肿瘤治疗抗体产业。许多已经失去治疗机会的晚期癌症患者，因此有了生存的希望。2013年，美国《科学》杂志将癌症免疫疗法评选为年度最重要的科学突破。詹姆斯·艾利森与本庶佑也因创建该新型免疫疗法，而相继获得了一系列国际科技大奖，包括被称为诺奖风向标的美国“拉斯克奖”“生命科学突破奖”以及德国“科霍奖”等。

南开大学校长、中国医学科学院免疫治疗研究中心主任曹雪涛撰文说，国际免疫学界对两位科学家的获奖可谓期盼已久，因为这是一项通过创新性基础研究，给人类健康与疾病防治带来革命性改变的重大科学发现与临床应用效果明显的成果。

不过，诺贝尔生理学或医学奖颁布后，国内科学界认为奖项漏掉了耶鲁大学癌症中心的教授陈列平。同样是在上世纪90年代，陈列平的研究组独立发现了第三个给免疫系统踩刹车的蛋白质PD-L1。它被视为PD-1蛋白质的工作伙伴，两个蛋白质结合在一起，共同为免疫系统踩刹车。换句话说，通过药物抑制PD-L1的功能，也能起到激活免疫系统、对付癌细胞的作用。曹雪涛还提到了加拿大多伦多大学的华人免疫学家塔克·马克（Tak Mak）教授，他独立发现CTLA-4的免疫抑制作用，并率先发现小鼠T细胞受体等。即使未能获奖，他们依然是在为人类的健康做出实实在在的贡献。

（文章写作参考了诺贝尔奖网站的报道。参考书籍：《癌症·真相》《众病之王——癌症传》）