167例原发性甲状旁腺功能亢进症患者的临床分析

王 欣 刘亚奇 崔爱民 张自琴 李晓玉 柏 楠*

(1.北京积水潭医院普通外科， 北京 100096; 2.北京积水潭医院干部科，北京 100035)

原发性甲状旁腺功能亢进症(primary hyperparathyroidism，PHPT)主要是由于甲状旁腺自身病变使PTH异常升高导致的钙磷代谢紊乱，进而导致骨病变、泌尿系结石，严重时伴高钙危象，危及生命，目前认为是仅次于糖尿病、甲状腺疾病之后的第三大内分泌疾病[1]。临床表现无特异性，致使多漏诊、误诊[2]，患者多经历曲折的诊治过程，造成疾病的进展及额外的经济负担。笔者依据北京积水潭医院的骨科优势，临床中发现较多的骨型PHPT患者，在此将其进行临床特点分析，以期患者能从诊治中获益。

1 资料与方法

1.1 病例资料

收集北京积水潭医院2010年1月至2018年3月普外科诊治的167例PTPH患者，包含了手术及非手术病例，排除继发性甲状旁腺功能亢进症(以下简称甲旁亢)、三发性甲旁亢及假性甲旁亢等。男性59例(35.3%)，女性108例(64.7%)，男女比例为1∶1.8，年龄14～86岁，平均年龄(48.7±16.5)岁。手术治疗患者152例，占91%，其平均年龄(47.7±15.8)岁，7例患者因心脑血管疾病(扩张性心肌病、急性脑梗死)未行手术，2例患者为外院微波治疗失败复查且未行手术，1例因同时发现肺癌先行肺癌治疗，1例因合并特发性血小板减少性紫癜未行手术，4例无症状患者自决暂不手术，其中1例考虑为异位至气管后囊肿，密切观察。分析患者的一般资料、临床表现及处理情况，术前影像定位检查，再次手术资料及术中标本病灶湿质量、术后病理、甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)等。

1.2 定位检查

术前患者均行影像定位检查，包括甲状旁腺彩超、颈部电子计算机断层扫描(computed tomography，CT)平扫或增强、甲状旁腺发射型计算机断层扫描(emission computed tomography，ECT)显像即99 mTc-甲氧基异丁基异腈(MIBI)双时相显像检查，结合术后情况分析术前影像检查的诊断率。颈部CT需结合其横断面、冠状面、矢状面。

1.3 再次手术资料

11例(6.6%)患者为再次手术，其中4例次为原手术失败，均为异位病灶，再行定位后手术成功，其余7例次为术后复发。手术最长间隔时间为18年，最短间隔时间为12 d，即术后PTH及血钙无明显改善，再次定位手术。1例为外院术后复发行射频治疗后再次复发至本院行手术。5例患者因异位再次手术，占再次手术者45.5%，其中4例为异位至纵隔曾行开胸或胸腔镜手术，1例定位于右下颌下腺，第一次手术失败，再次定位考虑异位至左腮腺深方颈内血管后方，1个月后第2次手术成功。4例患者为左侧甲状旁腺病变，占再次手术患者的36.4%，其中2例考虑甲状旁腺癌复发；1例患者为右侧甲状旁腺病变，左右侧占比为4∶1。

1.4 手术情况

152例病例手术均于北京积水潭医院完成，5例为联合胸外科，其中2例为全身麻醉下开胸手术，3例为全身麻醉下胸腔镜手术，其他患者均为普外科手术。麻醉方式在2014年以前选择颈丛麻醉，2014年以后均采用全身麻醉。手术切口选择需结合其术前定位，若定位于颈部，则采用常规颈部胸骨上顺皮纹弧形切口，若存在异位，需结合异位部位适当选择切口，如异位至下颌，行沿下颌横切口或沿胸锁乳突肌纵切口，如异位至纵隔，则需胸骨劈开开胸手术或胸腔镜手术。定位位于颈部的患者，术中逐层切开达甲状腺外科被膜后，经甲状腺注入0.2～0.3 mL纳米碳注射液行甲状旁腺负显像。术中全程探查显露保护喉返神经，尤其对于再次手术患者，需考虑到粘连的影响，更应注意对喉返神经的保护，对于甲状腺粘连难以分离者，可以切除部分甲状腺组织。术中难以确定是否为甲状旁腺组织时，可行快速冰冻病理检查，若术中冰冻病理提示甲状旁腺癌，则应行整块切除，包括癌肿及其周围浸润组织、同侧甲状腺腺叶及峡部，并行同侧中央区淋巴结清扫，若术前影像检查提示甲状旁腺增生，应行3个半切除。病灶离体20～30 min留取静脉血，测PTH及骨生化指标，包含血钙及碱性磷酸酶。

根据术后病理分为甲状旁腺增生组、甲状旁腺腺瘤组和甲状旁腺癌组，将术中切除的病灶湿质量及PTH值分组进行分析。

1.5 术后病理

152例手术患者中，20例(13.2%)为增生或腺瘤样增生，其中1例为一侧增生伴对侧腺瘤；3例(2%)囊肿；16例(10.5%)非典型腺瘤；8例(5.3%)甲状旁腺癌，其中3例为癌复发，1例为一侧癌伴对侧腺瘤，105例(69%)腺瘤。手术患者中合并甲状腺乳头状癌者6例，占手术患者4%，其中1例为MEN2a(甲状腺髓样癌+嗜铬细胞瘤)，4例为MEN1(合并垂体腺瘤)，占手术患者2.6%。

3例甲状旁腺囊肿患者均为女性，无症状型，术前PTH及血钙不高或偶升高，病灶最大径3～7 cm，平均最大径(4.4±1.6)cm，术前测PTH值为30.1～67.4 pg/mL， 平均(43.7±6.5)pg/mL(正常参考值为15～68.3 pg/mL)，囊内液测PTH值为74.7～1 893 pg/mL，平均(948.6±105.8)pg/mL。其中1例患者行超声引导下穿刺，定期复查。2例腺瘤及3例非典型腺瘤呈囊实性结构，囊内液测PTH值>5 000 pg/mL。

甲状旁腺癌的诊断较为困难，其病理诊断依据世界卫生组织(World Health Organization， WHO)标准[3]：观察到血管侵犯或周围神经侵犯，穿透包膜并在临近组织内生长和/或转移，不推荐术前细针穿刺行细胞学诊断。应结合术前、术中、术后资料及病理综合考虑，若术中考虑癌可能性大，应积极手术行整块切除，若仍难以明确良恶性，应长期密切随访[4]。

1.6 术后处理

术后患者清醒后需注意其有无声音嘶哑等变化，手术次日晨起需再抽静脉血，送测PTH及骨生化，了解其数值变化，1例患者为术后PTH值无明显下降，考虑手术失败，再行定位明确病灶，二次手术切除异位病灶。对于PHPT患者，需注意术后低钙反应，常见口周、指尖麻木等，给予静脉补钙，逐渐过渡至口服补钙后方可出院。合并甲状腺癌者，遵甲状腺癌处理，给予左甲状腺素钠片(优甲乐)行促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone，TSH)抑制治疗。

1.7 术后随访

术后1个月复查，了解甲状旁腺功能情况，及时调整补钙方案，避免补钙不足导致甲状旁腺激素过度分泌。术后3个月复查，评价骨代谢情况，了解骨囊肿、病理性骨折及骨畸形变恢复情况。复查内容包含PTH、骨代谢指标、尿钙、骨密度、X线片等，必要时复查彩超或CT明确有无复发、转移等。后根据复查结果指导下一次复查时间，按照6～12个月复查。建议患者长期随访复查。研究[5]显示术后复发为血钙和PTH值在术后6个月内无升高而6个月后出现升高，癌复发多为术后1～2年，故建议术后2年内密切随访。

若术后6个月内血钙持续升高为病情持续，应考虑手术失败，且多为异位病灶。

1.8 统计学方法

2 结果

2.1 患者一般情况

2010至2017年收治PHPT患者数详见图1，呈逐年增加的趋势。其中骨科(创伤骨科、骨肿瘤科)首诊患者45例，占26.9%(45/167)，泌尿科首诊16例，占9.6%(16/167)，内科(内分泌科、急诊内科、心内科、神经内科等)首诊38例，占22.8%(38/167)，骨质疏松门诊首诊40例，占24%(40/167)，普外科首诊28例，占16.8%(28/167)。

图1 2010至2017年PHPT患者病例数趋势Fig.1 PHPT patient trend from 2010 to 2017

PHPT:primary hyperparathyroidism.

2.2 临床表现

167例PTPH患者按临床表现分为无症状型、肾型、骨肾型、骨型和伴高钙危象型，其中无症状型20例(12%)，肾型13例(7.8%)，骨肾型41例(24.6%)，骨型89例(53.2%)，入院伴高钙危象4例(2.4%)。血钙3.34～4.59 mmol/L。主要表现为食欲不振、反应迟钝、多饮多尿，1例严重者伴嗜睡、昏迷。骨型或骨肾型患者中主要表现为严重骨质疏松伴多发骨痛，肢体无力并行动困难，可有骨折病史或可疑骨肿瘤病史，伴骨囊肿、骨畸形改变等，有骨折病史者30例(18%)。曾行骨科手术患者24例(14.4%)，占骨型及骨肾型患者的18.5%(24/130)，其中因骨折行手术11例(6.6%)，以骨肿瘤行手术或穿刺15例(9%)，有5例患者曾行2～3次手术，占骨科手术患者的21%(5/152)，其中1例伴骨不愈。57例患者曾给予降钙素或依降钙素等降钙处理，占34.1%(57/167)。手术当日过床时出现右股骨干病理性骨折1例，给予患肢皮牵引，待钙代谢稳定后复查骨折对合好，后支具固定好转。

有骨折或可疑骨肿瘤患者组(45/152)的术前PTH平均值为(1 242.3±456.4)pg/mL，其余患者组(107/152)PTH平均值为(778.6±384.8)pg/mL，两组患者术前PTH值差异有统计学意义(P=0.003)。

2.3 术前影像检查

手术患者术前影像检查诊断率：彩超87.5%，ECT显像95.6%，CT 90.6%。彩超与CT结合后可将诊断提高至96.3%。

2.4 手术情况

发现异位甲状旁腺病变11例，占手术患者的7.2%。4例至胸腺，1例至左腮腺深方颈内血管后方，1例至左肺下叶(转移)，2例至上纵隔主动脉弓旁，1例至头臂干与气管间，另2例次为同一患者间隔11个月探查病灶于上纵隔主动脉弓旁。

76例(50%)为左侧甲状旁腺病变，57例(37.5%)为右侧甲状旁腺病变，9例(6%)为双侧甲状旁腺病变。11例(7.2%)患者为2处及2处以上病变。

术后病理标本湿质量0.1 g～45.6 g，平均(4.3±2.1)g，病灶最大径为1～7 cm，平均(2.7±1.5)cm。根据术后病理分为3组：甲状旁腺癌组(n=8)、甲状旁腺增生组(n=20)、腺瘤及非典型腺瘤组(n=121)，比较术前、切除30 min、次日晨起的PTH以及病灶湿质量。3组内PTH术前、切除30 min、次日晨起差异有统计学意义(P<0.05)，即3组患者手术前后PTH值均呈明显下降；3组间术前PTH差异有统计学意义(P=0.005)；3组间PTH切除30 min、次日晨起及病灶湿质量均差异无统计学意义(P>0.05)。详见表1。

表1 不同病理类型组PTH值及病灶湿质量比较Tab.1 Comparison of PTH and wet weight of specimen with different pathology

2.5 术后随访情况

资料中统计复发间隔时间为1～18年，平均(7±2.5)年，癌复发间隔为1～2年。其中1例患者术后病情持续，再次定位1个月后手术切除成功，1例患者异位至纵隔，12 d后行2次手术失败，10个月后再次胸腔镜手术切除成功。

1例为腺瘤异位至纵隔6年后复发再行开胸手术切除失败，术后给予降钙素控制病情。术后仅1例患者因甲状旁腺癌复发浸润右侧喉返神经，切除喉返神经后伴声嘶等症状，其余患者无喉返神经损伤表现。1例甲状旁腺癌患者因术后3年多发肺转移死亡。

术后1个月复查时，10例患者因补钙不足导致PTH仍高，嘱增加补钙量后再次复查好转，108例患者术后3个月复查骨痛及骨畸变等明显改善，占骨型及骨肾型的83%(108/130)。

3 讨论

由本文总结的上述病例可知多数患者初诊科室并非普外科，患者可来源于骨科、内科及泌尿外科，提示临床中对PHPT的诊治并不单独依赖普外科[6]，根据其临床特点应多科室联合，可疑病例应完善血钙、PTH及颈部彩超、CT等检查，以使其早发现、早诊断，进而减少患者的治疗费用及合并症。

PHPT患者以女性多见，各个年龄段均可发病，因本院无小儿外科，故无14岁以下儿童临床资料。多数需手术治疗，年龄不是手术禁忌，本研究中最大手术患者年龄为86岁，无法手术者多因心脑血管疾病、血液系统疾病、恶性肿瘤等。

国外报道[7]多为无症状者，而国内多为有症状者，临床表现为骨质疏松伴骨痛、骨囊性变、骨畸形改变、肢体无力、反复泌尿系结石以及高钙危象伴有的食欲不振、反应迟钝、多饮、多尿，严重时嗜睡、昏迷等消化、神经、泌尿等多系统表现。血钙高于2.75 mmol/L即诊断高钙血症，血钙高于3.75 mmol/L易伴高钙危象，现文献[8-9]中也有研究者认为高于3.5 mmol/L即易出现高钙危象，北京积水潭医院普通外科诊治患者中血钙3.34 mmol/L时即有高钙危象者，故应及早使用降钙药物，本研究中34.1%的患者使用了药物治疗，包括降钙素及依降钙素等。而术前PTH值高低可提示发生骨科事件的风险。

术前3项影像检查应全面完善，相互弥补，以避免病灶位置判断错误或未发现，ECT显像诊断率较高，但应注意增加其扫描范围，包含下颌至上纵隔，对于囊性病灶，ECT显像诊断率较低，此时可能导致定位错误，需联合彩超及CT。彩超的局限在于仅行颈部甲状旁腺区的扫查，对于异位的诊断率较低，而CT通过横断面、冠状面、矢状面的结合对于甲状腺外甲状旁腺及异位至纵隔、主动脉弓旁的病灶诊断率较高，但对于<1 cm病灶或位于甲状腺内病灶诊断率较低，而且术者应结合临床表现及ECT、彩超等再行阅片，避免影像报告的遗漏。

近年来，北京积水潭医院普通外科PHPT手术患者改用全身麻醉，可减轻患者术中不适，同时术中全程显露喉返神经，可有效控制喉返神经损伤率(仅1例因癌浸润损伤)，采用纳米碳负显像，有利于区分甲状腺与腺外组织，对于术中难以确定组织性质者(甲状旁腺、脂肪、淋巴结、胸腺等)需送术中冰冻病理。

手术患者中7.2%为异位甲状旁腺，甲状旁腺起源于第3、4咽囊背侧，第3咽囊背侧形成下甲状旁腺，第3咽囊腹侧形成胸腺，下甲状旁腺随胸腺下降时，可停留于胸腺下降的任何部位，即上纵隔内任何部位，个别异位病变未下降可异位于下颌下[10-11]，故下甲状旁腺常见异位部位有胸腺内、甲状腺胸腺韧带、纵隔、甲状腺内、下颌下。上甲状旁腺异位部位比较局限[12]，常异位于气管食管沟、食管后、上后纵隔、甲状腺内、颈动脉鞘。异位甲状旁腺病变是再次手术最常见原因，占再次手术的75%[13]。北京积水潭医院普通外科再次手术患者中45.5%为异位病灶，多数异位于纵隔，需联合胸外科行开胸或胸腔镜手术。非异位患者中左侧复发率高于右侧，而左侧病灶亦多于右侧，对于射频或微波治疗失败者可手术治疗，需注意术中粘连。

术后病理提示腺瘤占多数，同时需注意有无合并甲状腺癌，以及MEN1、MEN2a患者的筛查，并注意其有无家族史。对于考虑囊肿而无临床症状者，可以行超声引导下穿刺，注意留取囊液测PTH值以协助诊断，并定期复查，术前PTH值对良恶性有提示意义。

甲状旁腺激素半衰期为3～5 min[14]，常规术中病灶离体后20～30 min留取血样查PTH值，术后待结果判断其下降幅度及手术切除是否成功，若根据Miami标准[15-16]，即切除病灶5～10 min后，PTH值较术前下降50%以上，则切除有效，若未达到50%，继续留取20和30 min血样检测，若仍未达到目标水平，则切除无效，需再寻病灶，而此标准依赖于术中快速PTH测定技术，可以判断手术是否成功，进而避免双侧探查，减少手术时间及合并症。北京积水潭医院普通外科尚未使用该技术，文献[17]报道此技术可以将手术成功率提高至97%。

综上，对于PHPT患者应注重其临床早诊断，加强对已有骨折、骨畸形变、骨质疏松等患者的筛查，必要时给予降钙处理，术前良恶性较难确定，术前PTH有提示意义[18-19]。应结合术前影像及术中快速PTH检测技术，做到定位准确，提高手术成功率，避免因异位多次手术，或术中反复探查等。应长期随访复查，对于复发患者，需考虑异位或甲状旁腺癌转移，以及左侧病灶常见等临床特点。本研究尚有不足之处，如单中心病例数据可能存在片面性，以及未进行随机对照研究，还需进行多中心大数据分析。