董仲生
(沈阳化工研究院,辽宁沈阳,110021)
(上接第8期第58页)
4.10 致癌性
(1) 1973年IBT实验室用大鼠和狗进行了重复-剂量毒性实验,给大鼠或狗喂食高达1000ppm(约50 mg/kg/day)或2000ppm(约70mg/kg/day)的Tinopal 5 BM(即FWA 5BM)两年,结果对被检查器官的组织病理学没有影响[3]。
(2) 1973年和1975年毒理学家对荧光增白剂的光致癌性进行了研究 [1,13]。实验动物用品系为SKH/HR1的老鼠,在背部区域的皮肤上进行实验,覆盖范围为2或20cm2,无包裹。12只动物/性别/剂量。实验物质FWA 5BM浓度为0.1%~1%,用量为20或40µL,以甲醇作为载体。处理/暴露持续时间40周,处理频率每周5天。同时用8-甲氧基补骨脂素(8-MOP)进行阳性对照。实验过程及结果如下。
实验1:
由UV-B+A(紧密弧)阳光模拟器诱导光致癌性增强。实验结果见表11。用8-MOP处理的动物,在18周肿瘤的发生率达到50%。用甲醇和FWA5BM处理的动物达到50%肿瘤的发生率稍晚(分别是20周和20~21周)。与甲醇处理动物相比,8-MOP增强光致癌性。这种影响来自于FWA 5BM没有证据(紧密弧阳光模拟器,氙灯通量为151.36×10-3mW/mm2,老鼠每天被照射20min)。
实验2:
长弧阳光模拟器诱导光致癌性增强。实验结果见表11。用8-MOP处理的动物,再一次肿瘤的发生率达到50%,领先于所有其他组。FWA 5BM处理的动物同只用甲醇处理的对照动物,没有明显的差别(长弧阳光模拟器,氙灯通量12.61×10-3mW/mm2,老鼠每天被照射2h)。
实验3:
该实验的设计不同于实验1,事实上差异在于FWA 5BM被涂在动物的整个后背而不是被限制在2cm2的皮肤范围内。结果是8-MOP的影响明显强化。用8-MOP处理的动物达到50%的肿瘤发生率早于甲醇-施涂对照,并且FWA 5BM施涂组落后于对照组,见表11(紧密弧阳光模拟器,氙灯通量151.36×10-3mW/mm2,老鼠每天被照射10min)。
结论:
基于实验物质FWA 5BM(皮肤肿瘤),未观察到不良效应浓度NOAEC(致癌性)>1 %。
致癌效应/潜能相关性:认为FWA 5BM不是光致癌物。
4.11 生殖毒性
(1) 1973年工业生物-检测实验室(IBT)在一项非-GLP研究中,对用含40、200或1000ppm FWA 5BM食物饲养的三代大鼠的繁殖进行了评估。用高达1000ppm进行的实验显示该物质对于亲代或它们的后代没有任何不良影响[3]。
(2) 用FWA 5BM在一项两-代生殖毒性研究中,根据美国环境保护署(EPA)的下属机构预防、农药及有毒物质办公室(OPPTS), EPA OPPTS 870.3800(繁殖和生育率影响)实验方法,CD (Crl:CD (SD)IGS BR)白化大鼠(26只/性别/组)经口灌胃剂量为0、100、300或1000mg/kg bw/day的FWA 5BM。双亲(P)代在交配前10周以及直到安乐死。F1和F2代后代在子宫中和在哺乳期与FWA 5BM接触。经挑选的F1后代包括F1亲代组在交配前(开始于年龄≥28天)暴露于FWA 5BM≥70天,直到安乐死。在双亲大鼠中,唯一与处理相关的影响是雌性大鼠的绝对和相对肾重量的增加。双亲中的雄性在1000mg/kg bw/day没有发现与处理相关的影响。在P或F1双亲中没有发现生育参数受到与处理相关的影响。在F1和F2后代的发育或成长中没有发现不良的、与处理相关的改变[5]。
表11 实验1、实验2和实验3及其结果
LOAEL双亲雌性(全身毒性)=
1000mg/kg bw/day(基于绝对和相对肾重量的增加)
NOAEL双亲雌性(全身毒性)=
300mg/kg bw/day
NOAEL双亲雄性(全身毒性)=
1000mg/kg bw/day(最高实验剂量)
NOAEL F1雄性和雌性(毒性)=
1000mg/kg bw/day(最高实验剂量)
NOAEL P和F1(生殖毒性)=
1000mg/kg bw/day(最高实验剂量)
NOAEL F1和F2(生长和发育)=
1000mg/kg bw/day(最高实验剂量)
4.12 发育毒性
(1) 1972年工业生物-检测实验室用FWA 5BM对兔子进行了一项非GLP发育毒性实验。动物从孕6~18天以口服胶囊的方式食用剂量为10或30mg/kg/day的FWA 5BM。基于该物质在实验剂量对发育没有明显的影响和两种剂量在初期再吸收的增加,其致畸性和胚胎致死性的NOAELs分别是30mg/kg和<10mg/kg[3]。
(2) 根据EPA OPPTS 870.3700(胎儿发育毒性研究),在妊娠的6~19天雌性Sprague-Dawley大鼠(30只/雌性/剂量)经口灌胃剂量100、400、1000 mg/kg bw/day的FWA 5BM。在妊娠的6和19天之间,给大鼠施用剂量100、400、1000 mg/kg/day的FWA 5BM对母性或胎儿没有不利影响[4]。
NOAEL(母性和发育毒性)=1000mg/kg bw/day(最高实验剂量)。
4.13 特殊研究(高铁血红蛋白-诱导能力)
1981年研究人员用品系为Tif:RAIf的成年大鼠进行了一项实验[1]。该项研究的目的是评价FWA 5BM的高铁血红蛋白-诱导能力,并与阴、阳性对照做了对比。结果见表12A、12B、12C和表13。
给药途径为经口灌胃,剂量为5000 mg/kg bw。
动物数/性别/剂量:阴性对照组8只;处理组和阳性对照组4只。
对给药前的所有动物,以及在15、30、60和90min;2、4、6和24h(每次半数)采集动物血样,血样被立即冷却,随即进行血液病学的研究。
在给药后的1、2、4、6和12h后评估大鼠繁育临床症状和死亡率。
结果和结论:
症状:可观察到镇静、呼吸困难、毛皮皱褶、腹泻和卷曲的身体姿势。
死亡率:实验期间无动物死亡。
高铁血红蛋白诱导:高铁血红蛋白检测的个体和平均值列在表13中。
高铁血红蛋白值的统计分析:除了在15min、90min和6h后的样品,实验组的平均值普遍地低于阴性对照组的平均值。因为阴性对照组总的平均值优于实验组,因此不能证明高铁血红蛋白有明显地增加。
结论:在成年大鼠单次经口给药5000mg/kg后,发现FWA 5BM缺乏高铁血红蛋白-诱导能力。
工人和普通人群有可能接触FWA 5BM的途径和其衍生无影响水平(DNEL)见表14[1]。FWA 5BM的衍生无影响水平是这样一种暴露(接触)水平,人类不应暴露在此水平之上,换句话说,在DNEL以下人类接触FWA 5BM是安全的。
表12A 阴性对照组的症状观察
表12B 实验组的症状观察
表12C 阳性对照组的症状观察
表13 实验组和对照组高铁血红蛋白水平(SD为标准偏差)
由于人们对健康和环保意识的加强,从目前的FWA 5BM生产和应用情况看,工人和普通人群不可能长期接触到DNEL这样高浓度或剂量的FWA 5BM,因此,人们不必担心FWA 5BM会带来健康危害。
筛选标准基于REACH的附录XIII(为确认持久性、生物累积性和毒性物质及高持久性和高生物累积性物质的标准)和在淡水或河口水中的T1/2≤40天[1]。
在标准的生物降解实验中,该物质既不易也非固有的可生物降解。然而,该物质可直接光解,在湖泊和河流的透光层在晴朗的夏天,在天然水的表面实验物质FWA 5BM的半衰期大约为4~5h。其他过程如生物降解和水解不能使该物质以良好的速度降解。吸附将把FWA 5BM部分地带到悬浮颗粒的表面,而且也将有助于物质吸附到沉积物里。因此认为FWA 5BM为潜在持久性物质,结论为持久性非高持久性物质(即P而非vP)。
由于该物质的辛醇-水分配系数Log Kow为-2.21,所以它没有生物积累潜能。而且实验测试了FWA 5BM以及类似的荧光增白剂CAS 16090-02-1在鱼体中的生物积累[6]。在所有进行的实验中,在暴露水平高达1mg/L只有微量浓度(小于0.05mg/kg)的FWA 5BM存在于鱼中,在大多数情况下没有达到检出限,结果没有发现生物积累的迹象。
又基于筛选标准辛醇-水分配系数Log Kow≤4.5为非积累性和非高积累性物质(非B和非vB),而该物质的Log Kow=-2.21,满足上述标准。因此,ECHA认为FWA 5BM为非积累性和非高积累性物质(即非B和非vB)。
另据REACH法规附件XIII中标准BCF≤2000 L/kg为非B和非vB。根据该物质的BCF<2.1L/kg wet-wt以及类似物CAS 16090-02-1的BCF=3.162L/kg wet-wt,认为FWA 5BM是非B和非vB。
表14 人接触FWA 5BM的途径以及DNEL
标准基于REACH 的附录XIII,非毒性物质(即非-T)基于:对于海洋/淡水有机物(长期毒性)EC10或NOEC≥0.01mg/L。FWA 5BM的NOEC 21d大型蚤=6.59mg/L,所以FWA 5BM为非毒性物质(即非-T)。
又根据指令67/548/EEC(危险品分类和标签),该物质没有被归类为致癌物(1或2类)、致突变物(1或2类)或生殖毒物(1、2或3类)。或根据法规EC No1272/2008(物质和混合物分类、标签和包装的法规)该物质没有被分类为致癌物(1A或1B类)、生殖细胞诱变物(1A 或1B类)或生殖毒物(1A、1B或2类)。所以FWA 5BM既没有被分类为有环境毒性也没被分类为致癌、致畸、致生殖毒性物质(即CMR)。
又根据指令67/548/EEC,该物质没有其他的慢性毒性证据被分类为T、R48或Xn、 R48(即T-有毒物质,或Xn-有害物质、R48-长期接触有严重损害健康的危险);或根据EC No 1272/2008,该物质没有其他的证据存在重复暴露之后特殊的靶器官毒性(1或2类)。所以FWA 5BM既没有被分类为有环境毒性也没被分类为T、R48 或 Xn、R48。
由此可见,FWA 5BM对哺乳动物和水生生物没有毒性。该物质既不能被分类为环境毒物也不能被分类为CMR(致癌、致畸、致生殖毒性物质)或T(有毒物质), R48(长期接触有严重损害健康的危险)或Xn(有害物质),R48。由此可得出结论,FWA 5BM没有毒性。
总之,FWA 5BM是持久性、非高持久性、非生物积累性和非毒性物质。(全文完)