诺华公司CART疗法的中国专利分析

摘要：诺华公司的Kymriah是全球第一款获批的CART疗法，由美國FDA在2017年批准上市。本文主要从诺华公司的CART药物中国专利申请的技术主题、法律状态和专利布局进行分析，为国内研究者制定专利战略提供参考。

关键词：CART；嵌合抗原；专利分析

急性淋巴细胞性白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）是指淋巴细胞发生克隆性异常增殖所致的恶性疾病，其中难治或复发型ALL预后差，生存期短。[1]而靶向CD19的CART疗法在临床试验中取得了高完全缓解率 [2] 。2014年，诺华公司的Kymriah获得美国FDA“突破性药物”资格，[3]并于2017年获批上市。

CART（Chimeric Antigen Receptor TCell Immunotherapy），采用嵌合抗原受体修饰的T细胞治疗肿瘤。自1989年“嵌合受体”概念首次提出，CART已历经三代。[4]2012年诺华公司与美国宾夕法尼亚大学达成全球性独家合作，研究、开发并商业化CART疗法。本文从链的优化、靶位点和联合治疗等方面对诺华公司宾夕法尼亚大学联盟的CART中国专利布局进行分析。

1 链的优化

CN201180067173X专利申请涉及CD3zeta信号传导结构域的序列改进，其在美国、欧洲和日本均获得授权。国家知识产权局共发出四次审查意见通知书，最终在2017年3月28日驳回，目前申请人已经提出复审请求，并主动分案两件。该申请审查争论的焦点在于，改进后的CART19细胞在血液中6个月后仍然保持效应的技术效果是否具备创造性。

CN201380010713X专利申请涉及将CD2信号传导结构域作为CAR中的共刺激信号传导区，可以负和正调节T细胞细胞因子的产生，进而改变CAR T细胞存活和活化诱导细胞死亡的阈值。CN2013800107549专利涉及使用ICOS细胞内信号传导结构域增强抗肿瘤活性和持久性。两份专利申请都因申请人逾期视撤而失效。

2 靶位点

靶位点的筛选一直是CART疗法的研究重点。2012年，CN2012800138881专利申请涉及以含α叶酸受体结合结构域和41BB共刺激结构域的嵌合抗原治疗卵巢癌，该专利因未在规定期限办理登记手续而视为放弃失效。2013年，CN2013800373547专利申请涉及包含CD19和CD3双特异性抗体的嵌合抗原，因申请人逾期视撤而失效；CN2013800375006专利申请涉及靶向正常B细胞以缓解移植组织的排斥反应或治疗GVHD，审查员在一通和二通分别质疑了其创造性。2014年，诺华公司与宾夕法尼亚大学提交了三份专利申请，分别涉及靶位点EGFRvIII、CD19和间皮素。2015年，又提交了六份专利申请，分别涉及靶位点her2、BCMA、CD33、CLL1、CD123和NK细胞标志物。

3 联合治疗

在CART研究后期，专利申请开始拓展联合治疗。CN2012800414326涉及联用将CTLA4、BTLA或PD1转变成CD28或ICOS信号的转换受体，审查员共发出四次审查意见通知书。目前申请人已经提出分案申请。

2015年，诺华公司与宾夕法尼亚大学提交了三份专利申请，分别涉及联合细胞因子抑制TREG细胞活性的试剂、联合激酶抑制剂和联合下调CTLA4/PD1/TCRa链/HLA分子等内源基因的表达。

尽管诺华公司和宾夕法尼亚大学在CART治疗领域起步早，但2011年才开始在中国进行专利布局，其专利申请授权前景并不乐观，多份申请甚至视撤。

目前，CART技术仍处于发展初期，因其巨大的市场前景，众多研究团队和公司在CART领域积极探索和布局。中国登记开展的临床研究多达162项，已成为全球CART研究的第一梯队，数量排名靠前的有：中国人民解放军总医院、深圳市免疫基因治疗研究院、第三军医大学第一附属医院。同时，多家机构进行了CART的专利布局，申请数量排名靠前的有：苏州普罗达生物科技有限公司、上海优卡迪生物医药科技有限公司、中国人民解放军总医院。2017年12月，南京传奇生物科技有限公司提交CART疗法中国临床申请（CXSL1700201）获得CDE正式承办受理。相信不久会有更多具有自主知识产权的CART疗法冲击市场，为人类在与肿瘤的战斗中提供更多有力的武器。

参考文献：

[1]Nguyen K，et al.Factors influencing survival after relapse from acute lymphoblastic leukemia： a Children's Oncology Group study.Leukemia.2008，22（12）：21422150.

[2]丁丽娟，等.CD19CART细胞治疗难治复发急性淋巴细胞白血病的研究进展.中国肿瘤生物治疗杂志，2017，24（1）：1217.

[3]Stephen J.et al.PhaseIIa Trial of Chimeric Antigen Receptor Modified T Cells DirectedAgainst CD19 （CTL019） in Patients with Relapsed or Refractory CD19+ Lymphomas[C].American Society of Clinical Oncology Annual Meeting，2015.

[4]Holllie J.et al.Driving CAR Tcells forward[J]Nature，2016（13）：370383.

作者简介：魏应亮（1987）， 男，湖北荆州人，研究实习员，专利审查员，药物与生物化学。