增液润燥汤对干燥综合征中老年女性性激素水平及外分泌腺功能的影响

葛瑞英 杨瑶瑶 陈誉铭

摘要 目的：觀察增液润燥汤对干燥综合征中老年女性性激素水平的影响及对外分泌腺功能的改变情况。方法：选取2016年1月至2017年12月郑州市第一人民医院收治的原发性干燥综合征患者40例。根据随机数字表法随机分为观察组与对照组，每组20例。对照组给予硫酸羟氯喹片口服0.2g，2次/d；嘱咐患者必要时可使用人工泪液，多饮水；观察组在对照组基础上予增液润燥汤。根据干燥综合征的主要症状进行中医临床症状积分；检测其性激素水平及外分泌腺功能，并采用流式细胞仪检测Tfh细胞的表达水平。结果：1）治疗后2组均较治疗前中医临床症状积分降低（P<0.05）；其中观察组的中医临床症状积分低于对照组（P<0.05）。2）治疗后2组均较治疗前E2、T和FSH升高（P<0.05），而LH降低（P<0.05）；其中观察组的E2、T和FSH的性激素水平高于对照组（P<0.05），而LH与之相反（P<0.05）。3）增液润燥汤治疗后唾液和泪液分泌较治疗前增多（P<0.05），且优于对照组（P<0.05）。4）增液承气汤治疗后Tfh细胞表达水平较治疗前下调（P<0.05），且下调程度优于对照组（P<0.05）。结论：增液润燥汤能有效改善干燥综合征中老年女性患者的性激素水平和外分泌腺功能，这一疗效机制可能与下调Tfh细胞的表达有关。

关键词 增液润燥汤；干燥综合征；中老年；女性；性激素；唾液腺；泪腺；功能

AbstractObjective：ToobservetheeffectofZengyeRunzaoDecoctiononsexhormonelevelinthemiddle-ageandoldwomenofSjogrensyndromeandthechangesofthefunctionofexocrinegland.Methods：Atotalof40casesofprimarySjogrensyndromewereselectedfromJanuary2016toDecember2017inourhospital.Accordingtotherandomnumbertablemethod，patientswererandomlydividedintoobservationgroupandcontrolgroup，with20casesineachgroup.ThecontrolgroupreceivedoraladministrationofHydroxychloroquineSulfateTablets0.2g，2times/day；patientsmaybenecessarytouseartificialtears，drinkplentyofwater.TheobservationgroupwasgivenZengyeRunzaoDecoctiononthebasisofthecontrolgroup.AccordingtothemainsymptomsofSjogren′ssyndrome，TCMsymptomscoresweremeasured，andsexhormonelevelsandexocrineglandfunctionweredetected.TheexpressionlevelofTfhcellswasdetectedbyflowcytometry.Results：1）Aftertreatment，theclinicalsymptomscoresofthe2groupswerelowerthanthosebeforetreatment（P<0.05），andtheTCMsymptomscoresintheobservationgroupwerelowerthanthoseinthecontrolgroup（P<0.05）.2）Aftertreatment，the2groupswerehigherthanthosebeforetreatmentinE2，TandFSH（P<0.05），whileLHdecreased（P<0.05）.ThelevelsofsexhormonesinE2，TandFSHintheobservationgroupwerehigherthanthoseinthecontrolgroup（P<0.05），whilethecontraryintheobservationgroup（P<0.05）.3）Thesecretionofsalivaandtearsecretionincreasedaftertreatment（P<0.05）aftertreatmentwithZengyeRunzaoDecoction，andwasbetterthanthatofthecontrolgroup（P<0.05）.4）TheexpressionlevelofTfhcellswaslowerthanbeforetreatment（P<0.05）aftertreatmentwithZengyeRunzaoDecoction（P<0.05），andthedecreasewasbetterthanthatofthecontrolgroup（P<0.05）.Conclusion：ZengyeRunzaoDecoctioncaneffectivelyimprovesexhormonelevelandexocrineglandfunctioninelderlywomenwithSjogren′ssyndrome，whichmayberelatedtodown-regulatingtheexpressionofTfhcells.

KeyWordsZengyeRunzaoDecoction；Sjogrensyndrome；Middleageandoldage；Female；Sexhormone；Salivarygland；Lacrimalgland；Function

中图分类号：R271.19；R271.9文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.06.038

干燥综合征是一类自身免疫疾病，发病原因复杂多样，与内分泌失调、病毒感染及免疫遗传等均存在关系，临床以口咽干燥为主要表现[1-2]。西医将干燥综合征分为原发性及继发性两大类，替代疗法及对症处理是其治疗的主要手段，虽可一定程度改善症状，但并无法根治且病情易复发，严重影响患者的生命质量。中医并无干燥综合征的病名记载，其属于“燥痹”范畴，燥邪侵袭机体损伤气血津液，致孔穴干燥，无法滋养肌肤经脉，故出现肌肤苦涩、肢体疼痛，甚至损伤脏腑[3-4]。《素问》中记载：“饮入于胃，游溢精气，上输于脾，脾气散精，上归于肺，通调水道，下输膀胱，水精四布，五经并行”，由此我们认为津液亏虚是贯穿干燥综合征发病发生过程，对干燥综合征的治疗无外乎纠正津液代谢异常。增液润燥汤是增液汤基础上以“津液代谢”为切入点进行加减的汤剂，脾对水谷精微精微的运化及升华、肺宣发肃降、肾对水液的蒸腾气化以及三焦的通利是体内津液代谢输布的基础，增液润燥汤以玄参、生地黄、麦冬为基础，加茯苓、白术健脾，桔梗、紫菀等宣发肺气，淡附片温补肾阳[5]。诸药使津液足，行津有法病自除。本团队利用增液润燥汤对60例干燥综合征患者进行治疗，并对其作用机制进行深入研究，具体如下。

1资料与方法

1.1一般资料选取2016年1月至2017年12月郑州市第一人民医院收治的原发性干燥综合征患者40例。根据随机数字表法随机分为观察组与对照组，每组20例。观察组患者年龄24～70岁，平均年龄（52.24±17.32）岁；平均病程（5.27±2.51）年。对照组患者年龄22～67岁，平均年龄（50.13±18.42）岁；平均病程（5.44±2.38）年。分别对2组患者的一般情况年龄、病程等方面进行比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2診断标准1）西医诊断标准：根据2010年中华医学会风湿病学分会的《干燥综合征诊断及治疗指南》及2016年ACR/EULAR干燥综合征分类标准制定。2）中医诊断标准：参考2009年王承德等主编的人卫版《实用中医风湿病学》进行中医阴虚诊断标准的制定[6]。

1.3纳入标准1）符合以上西医诊断标准及中医诊断标准中气阴两虚者；2）20岁<年龄<70岁；3）无自身免疫性疾病、无严重器质性病变等；4）知晓本研究诊疗方案并签署知情同意书者。

1.4排除标准1）不符合本研究中西医诊断标准者；2）继发性干燥综合征或有长期使用激素或本病相关治疗药物者；3）有严重肝肾功能不全、全身感染性疾病或严重心脑血管病变等疾病者；4）精神障碍、妊娠及哺乳期患者；5）不签署知情同意书者。

1.5脱落与剔除标准1）研究过程中规定以外药物影响疗效评判者；2）治疗期间因故无法继续进行研究者；3）治疗过程中依从性差，不按规定用药、擅自停药或使用其他药物者。

1.6治疗方法

1.6.1对照组硫酸羟氯喹片（上海中西药业股份有限公司，国药准字H19990263），口服0.2g，2次/d；嘱咐患者必要时可使用人工泪液，多饮水。

1.6.2观察组在对照组基础上予增液润燥汤，药方组成为：玄参30g、麦门冬24g、生地黄24g、茯苓15g、白术15g、淡附片12g、五味子12g、桔梗12g、紫苑9g、桃仁9g、当归9g、玉竹12g、白芍12g、石斛9g、鬼针草9g、甘草6g。临证加减：大便干结者加大黄9g、芒硝9g；纳差者加砂仁9g；心烦失眠者加酸枣仁12g、远志9g、石菖蒲9g；常规药煎，分早晚口服，各100mL。

1.7观察指标

1.7.1中医临床症状积分1）两目干涩量化标准：共分为4级，a.正常：双眼正常无不适（0分）；b.轻度：眼泪分泌减少，偶有瞬目及眼干不适，人工泪液需1～3次/d（2分）；c.中度：眼泪明显减少，干涩不适，伴干痒、灼热、刺痛或涩痛，人工泪液需4～6次/d（4分）：眼干涩不适，瞬目频繁，局部灼热感而痒、涩痛或刺痛，但可忍受，泪少，频繁眨眼，每天点人工泪液4～6次；d.重度：双眼有明显异物感，无泪或少泪，伴干痒、灼热痛、刺痛难忍，瞬目频繁，人工泪液使用>6次/d（6分）。2）口燥咽干量化标准：a.正常：口腔咽喉唾液分泌正常，无不适（0分）；b.轻度：咽干津少症状轻，少量饮水可立刻缓解（2分）；c.中度：舌红咽干津少、吃干食时明显，需常饮水，偶有口腔溃疡，口唇部干皱（4分）；d.重度：舌红咽干津少明显，常需频繁大量饮水，吃干食时需饮水下咽，常伴有口腔溃疡，口唇干皱（6分）。3）鼻腔干燥量化标准：a.正常：（0分）；b.轻度：鼻腔偶觉干燥（1分）；c.中度：鼻腔或有燥热感，干燥较为明显，偶有鼻血，量少（2分）；d.重度：鼻腔时有燥热或灼热感，常有大量鼻血（3分）。4）皮肤干燥量化标准：a.正常：（0分）；b.轻度：皮肤较干燥，伴轻度瘙痒（1分）；c.中度：皮肤干燥明显，伴瘙痒起屑（2分）；d.重度：皮肤干燥瘙痒明显，甚则起裂，伴有大量皮屑（3分）。5）阴道干燥量化标准：a.正常：（0分）；b.轻度：阴道略干燥，但性交可正常进行（1分）；c.中度：阴道干燥，对性交有明显影响（2分）；d.重度：阴道明显干燥，性交困难或不能完成（3分）。

1.7.2性激素水平检测晨间采集2组患者的空腹静脉血液标本5mL后由本院检验科进行性激素水平检测，具体指标为雌二醇（E2）、睾酮（T）、卵泡刺激素（FSH）、促黄体生成素（LH）。

1.7.3外分泌腺功能分析1）唾液腺：使用方糖试验进行唾液流量分析，将400mg蔗糖片放置于舌背正中央，记录蔗糖片完全溶解的时间，溶解时间正常值为≤5min。2）泪腺：使用Schirmer氏试验进行泪液分泌分析。使用1片5mm×35mm滤纸（博士伦药业公司），折弯后放置于眼睑内侧1/3处，让患者闭合双眼，待5min后，记录滤纸的浸润长度，患者均未使用表面局麻药物，浸润长度正常值为>10mm。

1.7.4Tfh细胞流式细胞仪检测Tfh细胞的主要标志物是CXCR5，流式细胞仪，晨间采用表面冷冻的紫色管盖血液采集管（EDTA抗凝）采集患者血液，经过EDTAK2溶液处理后，分离剂选用人淋巴细胞（天津市灏洋生物制品科技有限责任公司），将所提取的200μL外周血单核细胞（1×106/mL），置于含10%胎牛血清（美国Thermo公司）的RPMI1640培养基（美国Thermo公司）中，加入佛波醇乙酯（PMA）、离子霉素、莫能霉素等工作液（美国eBioscience公司）并混匀，置于37℃，5%CO2；经培养箱中培养4～6h后以磷酸盐缓冲液（PBS）冲洗，离心收集细胞，加入5μL异硫氰酸荧光素标记的CXCR5（CXCR5-CD4+-FITC），操作按照购于美国eBioscience公司的流式抗体试剂盒说明书进行，采用流式细胞仪（PartecGmbH德国，产品型号：YZB/GEM946-40）检测Tfh细胞。

1.8疗效判定标准参考《中药新药临床研究指导原则》中的有关标准，分临床痊愈、显效、有效、无效4个等级；以中医临床症状积分的减少程度作为评价标准，临床痊愈：减少程度≥95%；显效：减少程度≥70%；有效：减少程度≥30%；无效：减少程度<30%。中医临床症状积分的减少程度=[（治疗前积分-治疗后积分）÷治疗前积分]×100%。

1.9统计学方法采用SPSS20.0统计软件对数据进行分析，计量资料用t检验或秩和检验，以（±s）表示；同组治疗前后比较统计采用配对设计的t检验或秩和检验；计数资料用χ2检验；等级资料用秩和检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2结果

2.1增液润燥汤对中医临床症状积分的改变情况

2组治疗前中医临床症状积分差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后2组均较治疗前中医临床症状积分降低（P<0.05）；其中观察组的中医临床症状积分低于对照组（P<0.05）。见表1。

2.22组患者性激素水平检测2组治疗前性激素水平差异无统计学意义（P>0.05）；治疗后2组均较治疗前E2、T和FSH升高（P<0.05），而LH降低（P<0.05）；其中观察组的E2、T和FSH的性激素水平高于对照组（P<0.05），而LH与之相反（P<0.05）。见表2。

2.32组患者外分泌腺分泌功能比较2组治疗前外分泌腺分泌功能差异无统计学意义（P>0.05）；增液润燥汤治疗后唾液和泪液分泌较治疗前增多（P<0.05），且优于对照组（P<0.05）。见表3。

2.4流式细胞仪检测Tfh细胞2组治疗前Tfh细胞标志性物CXCR5-CD4+差异无统计学意义（P>0.05）；增液承气汤治疗后Tfh细胞表达水平较治疗前下调（P<0.05），且下调程度优于对照组（P<0.05）。见图1。

3讨论

干燥综合征有复杂的发病机制，津液亏虚渗透到疾病的发展全过程，病程缠绵难愈。中医学认为津液与血同根同源，可互相转化，故养血生津润燥是治疗根本[7-8]。津液的正常输布与肺、脾、肾、三焦关系密切，肺朝百脉，主治节。肺气宣发肃降是调节全身气机的关键，血液及津液在肺气的升降推动下运行。脾主统血，脾气健运才可控制津液及血运行有道，一方面将津液上布于肺，通过肺气的宣发肃降布散周身，一方面脾可将津液直接散至全身各脏腑，充分体现《素问》中“脾者，以灌四傍”的观点。肾为水脏，对津液输布代谢发挥主宰作用，正如《素问》中曰：“肾者水脏，主津液”，肾气对机体水液输布代谢有推动和调控作用，肾气的蒸腾效应脏腑代谢产生的浊液重新吸收或排出体外。三焦是水液运行的通道，津液的升降出入，流注布散周身均有赖于三焦的通利。故津液在体内的正常输布主要依赖肺气宣降、脾气运化、肾气蒸腾调控以及三焦通利。故干燥综合征与肺、脾、肾、三焦功能失常密不可分[9-10]。此外，干燥综合征病程缠绵，叶天士在其著作《临证指南医案》中指出：“经年宿病，病必在络……久病入络，气血不行”，因此我们认为干燥综合征在阴虚基础上必定合并气滞血瘀，滋阴润燥同时应行气活血化瘀[11-12]。本研究采用增液润燥汤进行治疗，方中重用玄参取其滋阴润燥之功，为君药；生地黄甘苦而寒，可壮水生津，兼而清热，麦冬是滋养肺阴之良品，二药共为臣药；茯苓、白术以健运脾气，气血生化有源；五味子、桔梗、紫苑合用共奏宣发肺气、润肺生津之功；淡附片可温补肾阳，取其阳中求阴之意；白芍、石斛可養血敛阴、益胃生津；桃仁、当归合用可活血化瘀，气血通畅则津液输布正常；鬼针草可清热解毒，避免阴虚生内热。整方咸寒甘苦合用标本兼治，共奏增液润燥，活血化瘀。现代药理学显示玄参对T淋巴细胞的增生有抑制效应，可促进唾液腺体分泌功能；白芍提取物可明显增强网状内皮细胞的吞噬能力，并促进免疫功能的修复；石斛对改善机体微循环有理想作用；麦冬可抑制炎性反应的同时调节机体血管活性；桃仁提取物可修复及再生受损的组织细胞；鬼针草内含有机体重要氨基酸及维生素，可促进泪腺分泌泪液[13-15]。研究结果显示加用增液润燥汤的观察组患者在改善患者中医证候方面明显优于对照组，这提示该药方确对干燥综合征有理想疗效。

在进一步研究作用机制时我们对2组患者性激素水平及Tfh细胞含量进行检测。干燥综合征的主要临床特征是外分泌腺体功能受损，而性激素水平紊乱是最主要原因，随着年纪的增长，女性卵巢功能组件减退，肾上腺皮质功能的正常是维持体内性激素水平的关键，有研究[16-17]显示干燥综合征患者体内脱氢表雄酮、睾酮、雌二醇等水平均明显下调，外分泌腺泡细胞中的脱氢表雄酮无法正常转化为睾酮，故我们认为外分泌腺体内性激素转化失败是导致干燥综合征外分泌腺体功能受损的核心因素，本研究室发现服用增液润燥汤后患者的性激素水平得到明显改善，这说明增液润燥汤可能可以通过调节性激素水平而实现修复干燥综合征外分泌腺体的目的。此外，我们还检测了Tfh细胞表达水平，有研究显示Tfh细胞的异常凋亡是原发性干燥综合征的关键因素，Tfh细胞通过介导其主要效应因子IL-21，充分参与淋巴B细胞的增殖，并诱发B细胞向免疫球白的浆细胞转化。介导自身免疫性疾病的发生，再者，IL-21表达升高可诱发唇腺组织细胞凋亡，诱发干燥综合征的发生，故促进了Tfh细胞凋亡则这一过程受抑制，减少干燥综合征发生的风险[18-19]。本研究发现2组患者治疗后Tfh细胞表达水平均有所下降，其中加用增液润燥汤患者下降的幅度更明显，这说明增液润燥汤治疗干燥综合征可能的机制可能还与促进Tfh细胞凋亡有关。

总之，增液润燥汤可明显改善干燥综合征患者临床症状、外分泌腺体功能，其作用机制可能与调节患者性激素水平及促进Tfh细胞凋亡有关，但本研究样本量较小，且仅进行单盲随机对照观察，研究结果可能存在一定偏倚，下阶段将进一步扩大样本量，更严谨进行治疗观察，以期更为客观探寻增液润燥汤的作用机制。

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（2018-02-28收稿责任编辑：王明）