中国加入ICH始末及其重要意义

编者按：《“十三五”国家药品安全规划》和《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》明确提出，要加强国际合作，积极加入相关国际组织，积极参与国际标准和规则制定，推动我国监管理念、方法、标准与国际先进水平相协调。

2017年6月，原国家食品药品监督管理总局正式加入国际人用药品注册技术要求协调会（ICH），标志着我国药品标准在国际合作领域迈出重要的一步。本文是我国药品监管部门加入ICH亲历者对加入全过程的梳理与回顾，同时阐述了加入ICH的重要意义，从中折射出我国药品监管部门在融入国际规则制定机制中付出的艰辛努力和巨大的进步……

2015年8月，国务院印发《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》（国发〔2015〕44号），提出了改革的主要目标，包括提高审评审批质量，建立更加科学、高效的药品医疗器械审评审批体系，使批准上市药品医疗器械的有效性、安全性、质量可控性达到或接近国际先进水平。文中两次提及要参照国际通用规则。2017年2月，国务院印发《“十三五”国家药品安全规划》。2017年10月，中共中央办公厅和国务院办公厅联合印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》(厅字〔2017〕42号)，这是继2015年之后，中央又一个深化药品医疗器械审评审批制度改革的纲领性文件，对我国医药产业创新发展具有里程碑意义。2017年2月国务院印发的《“十三五”国家药品安全规划》和2017年10月《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》都明确提出，要加强国际合作，积极加入相关国际组织，积极参与国际标准和规则制定，推动我国监管理念、方法、标准与国际先进水平相协调。国际人用药品技术协调理事会（ICH）最初是由欧共体、美国和日本三方政府药品注册部门和制药工业协会在1990年4月共同发起成立的国际协调平台，20多年来，ICH在全球范围内协调药品技术规范，推动药品技术要求的合理化和一致化，取得了积极的成效，成为药品注册领域重要的国际规则制订机制。2017年6月，原国家食品药品监督管理总局正式加入ICH；2018年6月，国家药品监督管理局进一步成为ICH管理委员会成员。本文从ICH的历史发展和改革、中国加入ICH及其管理委员会的历程、加入ICH一年来的工作情况、加入ICH后的发展和下一步工作等方面，阐述中国将在ICH各项活动中发挥更加积极的作用，以及中国将密切结合当前各项药品监管改革措施，争取尽快全面实施ICH各项指导原则，推动我国监管理念、方法、标准与国际先进水平相协调的主要工作。

一、ICH的成立及其改革

（一）ICH的成立与发展

20世纪60年代发生沙利度胺药害事件之后，许多国家开始反思并加强药品监管，强化药品上市前审评和上市后要求，在药品安全、有效、质量控制方面取得了积极的进展。但是，随之也凸显出一些问题，比如各国药品注册的技术要求存在差异，企业药物研发成本上升较快，在一些地方上市缓慢，医药费用增高等，逐渐引起了各相关方面的关注。1989年，欧共体、美国和日本三方开始探讨药品注册技术要求的国际协调问题，希望减少药品研发和上市成本，推动创新药品及早用于患者治疗。1990年4月，欧美日三方在比利时布鲁塞尔召开会议，成立了国际人用药品注册技术要求协调会（International Conference on Harmonization of Technical Requirements for the Registration of Pharmaceuticals for Human Use，ICH）。

当时，ICH只限于欧美日三方发起者，包括其药品监管机构和以研发为主的国际性的药企协会。ICH的主要愿景目标是：提高新药开发和注册过程的效率；促进公众健康，在不影响安全性和有效性的同时，避免不必要的重复临床试验，并尽量减少动物试验的使用。主要工作路径是通过协商，制定和实施统一的指南和标准来实现其目标。

1990年至2015年的25年间，ICH致力于推动药品注册技术要求的合理化和一致化，在药品质量、安全性、有效性和相关方面制定了50多项技术指南。ICH发布的技术指南不仅在其成员间运用，也被其他许多国家药品监管机构接受和转化，技术要求协调理事会”（International Council for Harmonization of Technical Requirements for Pharmaceuticals for Human Use）， 但 简 称 仍然是ICH，其愿景目标也没有变。2015年12月，改革后的ICH在美国杰克逊维尔召开了第一次会议。

（二）2015年改革后的ICH框架

2015年改革后，ICH作为在瑞士成立的非营利的、非政府的国际性组织，其组织机构包括：ICH大会（Assembly）和ICH管理委员会成为药品注册领域重要的国际规则制订机制。

随着世界经济全球化的快速发展，2012年，ICH着手启动改革，希望由美、欧、日三方的封闭机制转换为更具代表性和包容性的国际性机制。2015年10月23日，新的ICH按照瑞士民法正式注册成为一个法律实体，由原来的松散型国际会议转型为一个非营利的、非政府的国际性组织,并着手制订了章程和工作程序。其名称由国际人用药品注册技术要求协调会修改为“国际人用药品（Management Committee）。另外，ICH秘书处（Secretariat）负责该组织的日常性事务，具体业务工作以组织相应领域的工作组（ICH Working Groups）方式展开。

1. ICH大会

ICH大会由全体成员组成，目前共16个成员。其中，ICH最初的发起者（Founding Members）——美日欧的监管机构和企业协会，共6个成员，是ICH的永久成员（Permanent Members）；加拿大卫生部和瑞士治疗产品管理局是ICH的2个常任监管机构成员（Standing Regulatory Members）；此外还有5个监管机构成员（Regulatory Members）和3个企业协会成员（Industry Members）。ICH大会主席从其监管机构成员中选举产生，现任主席是欧盟的乐尼塔·林德斯特罗姆博士。

ICH大会是这个国际组织的最高机构，负责ICH的决策、制定章程制、通过ICH指导原则、接纳新成员等。在ICH大会上，ICH每个成员一票；原则上大会的决策应以全体成员一致同意做出。

ICH目前有26个观察员，也参加ICH大会和相关工作，其中世界卫生组织（WHO）和国际药品制造商协会联合会（IFPMA）是ICH的2个常任观察员（Standing Observers）。

2. ICH管理委员会

ICH管委会由ICH的管委会成员各派2名代表组成。ICH的6个永久成员以及ICH的2个常任监管机构成员，为管委会的8个永久成员（Permanent Members）；另 外， 章 程 规定，可从ICH的其他监管机构成员（Regulatory Members）和企业协会成员（Industry Members）中选举产生管委会的当选成员（Elected Members），每届任期3年。

ICH管委会主席从ICH的永久监管机构成员（Permanent Regulatory Members）中选举产生，每次任期1年。现任主席是美国FDA的特蕾莎·穆林博士。

ICH管委会负责ICH的行政、财务运行，管理工作组的工作，组织召开ICH大会，负责向大会提出新协调项目的建议，以及指导原则制修订/废止的建议等。

ICH的2个 常 任 观 察 员（Standing Observers）——世界卫生组织（WHO）和国际药品制造商协会联合会（IFPMA），为管委会的永久观察员（Permanent Observers）。

3. ICH技术指导原则的制定过程

ICH技术指导原则的制定，大致分为5个步骤。（1）项目的提出。ICH的成员和观察员都可以向ICH秘书处提出新工作项目建议。（2）评议和修改。由ICH管委会下设的新项目分委会（New Topics Subcommittee）进行最初评议、修改；然后由ICH管委会进行评议，根据ICH工作重点和优先事项确定重点项目；再由新项目分委会进行修改、提交ICH管委会批准。（3）ICH大会审议批准。ICH管委会批准后，提交ICH大会审议批准；ICH大会批准新工作项目后，成立相应的非正式工作组（informal working group），负责起草概念书（concept paper）和工作计划（business plan）。（4）工作开展。ICH管委会同意概念书后，将相应组建专家工作组（expert working group，EWG）或者实施工作组（implementation working group，IWG）推进工作；工作组推进工作中将以多种形式广泛征求意见。其中，工作组进行技术讨论形成文件初稿，由ICH管委会签署和定稿，对外发布征求意见稿；ICH管委会将征求意见稿发给各方协商并形成一致意见，再将意见反馈给专家工作组形成最终稿。（5）指导原则批准。工作组起草成熟的指导原则，经ICH管委会同意后向ICH大会提出最终稿并请大会批准，形成ICH指导原则。ICH批准的最终文件，各成员发布实施该指导原则。

二、中国加入ICH的过程

（一）加入ICH的基础性工作

自1990年ICH成立以来，中国药品监管部门就尤为重视，积极参与其全球工作组工作，包括派出专家参与了元素杂质控制、药物光安全性评价、原料药生产质量管理规范（GMP）检查等，并转化和借鉴了ICH的26部技术指南，使其成为中国药品监管技术规范体系的一个重要组成部分。

在药品临床试验管理规范方面，根据ICH的E6指南，国家药监局于2003年颁布了中国药品临床试验管理规范（GCP）。在原料药GMP方面，中国从一开始就派出专家参与ICH相关活动，并将有关内容纳入到2010年修订的《药品生产质量管理规范》及其原料药附录之中。在化学药物稳定性研究方面，2015年原国家食品药品监管总局颁布的《化学药物（原料药和制剂）稳定性研究技术指导原则》，在ICH Q1A（R2）、Q1B的基础上，纳入了Q1D和Q1E的内容，实现了与ICH技术指南的对接。

2015年8月国务院发布《关于改革药品医疗器械审评审批制度的意见》，围绕着质量和创新两个核心主题推进改革，提高审评审批质量和透明度，解决注册积压，全面提升仿制药质量，鼓励研究和创制新药，以推动医药行业结构调整和转型升级，实现上市产品的有效性、安全性、质量可控性达到或接近国际水平，更好地满足公众用药需求。

2017年，中国深化药品审评审批改革进入攻坚阶段，为了进一步鼓励药物研发和创新，激发医药企业创新活力，更好地满足公众临床用药的需求，并有力推动医药产业供给侧改革，原国家食品药品监管总局在2017年5月中旬发布了四个公告，广泛征求对临床试验管理、新药上市审评审批、保护创新者权益和产品全生命周期管理方面的意见。经中央全面深化改革领导小组第37次会议审议原则通过，10月1日中共中央办公厅、国务院办公厅印发《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（厅字〔2017〕42号），10月8日向社会全文公布。

新的改革意见提出，将临床试验资格认定调整为备案管理，完善伦理委员会机制并提高伦理审查效率，优化临床试验审查程序并接受境外临床试验数据；加快临床急需用药和罕见病用药的审评审批，调整药用原辅料及包装材料管理模式，探索建立药品专利链接制度，完善药物数据保护制度，建立上市药品目录集，完善药品不良反应报告制度，严肃查处临床试验数据造假行为，建设职业化检查员队伍，同时强调要加强国际合作。

在整个审评审批改革的过程中，监管制度与国际逐步接轨得到高度重视，这是在医药产业全球化的大背景下，进一步加深各国互联互通的需要。为此，原国家食品药品监管总局药品审评中心已经整理翻译了ICH、美国FDA和WHO制定的相关技术指南，明确规定药物研发机构可以参考使用这些指南开展药物研发；在新一轮改革中，接受境外临床试验数据，鼓励在中国进行国际多中心临床试验也被放在了相当重要的位置上。中国密切跟踪ICH E6、E17、M9、M10、Q12等工作组的进展，积极参与相关工作。

（二）加入ICH历经多轮磋商谈判

自2012年ICH启动改革以来，国家食品药品监管部门国际合作机构一直密切跟踪改革动向，在各相关监管和技术部门大力支持下，及时提出有关加入ICH的意见，并一直与ICH管理委员会和秘书处保持着良好、通畅的沟通。

2014年11月，原国家食品药品监管总局国际合作司率团出席在葡萄牙里斯本召开的ICH会议，向ICH管理委员会展现出中方对加入ICH的积极态度，并阐明了涉台问题的严正立场。2015年12月在美国杰克逊维尔召开的ICH会议，即ICH完成改革后的第一次会议上，中国国家食品药品监管部门代表就ICH章程、工作程序等议题与ICH管理委员会进行了正式沟通，启动了相关谈判进程；随后在2016年葡萄牙里斯本会议和日本大阪会议上，中方代表团一方面积极全面介绍中国药品审评审批体制改革进展，向ICH及各成员展现出中国加入的重要意义；另一方面也就涉台问题反复与各方磋商和交涉，聚焦谈判问题，争取各方理解，为加入ICH打下坚实的基础。

为了提升我国的药品监管能力和水平，推动创新药品进入中国，同时提升中国医药产业的国际竞争力，经报国务院批准，2017年3月30日，原国家食品药品监管总局正式向ICH提出附条件以成员身份加入的申请。提交正式申请前后，食品药品监管国际合作机构先后与美、欧、日政府监管机构和行业协会举行了30余次面对面会议和电话会议，利用DIA中国年会邀请到ICH两位管理委员会成员来访，密集磋商，终于形成共识。

2017年6月1日，加拿大蒙特利尔时间上午，ICH大会就中国国家食品药品监督管理总局以成员身份加入ICH进行了表决。ICH大会主席、来自于欧盟的林德斯特罗姆女士郑重宣布中国国家食品药品监督管理总局的加入申请已经被通过，ICH欢迎中国国家食品药品监管总局成为全球第8个监管机构成员。

（三）努力成为ICH管委会成员

加入ICH之后，中方也在积极申请加入ICH管理委员会。2017年底，ICH修订和发布了新的管委会成员资格条件。一是提交申请前4年内连续参加ICH所有会议。二是在提交申请前选派了工作组专家，且这些专家参加的工作组总数至少为2个。三是2018年二级指导原则至少完全实施1个，其余应部分实施，三级指导原则至少实施12个（25%）；2021年，二级指导原则至少完全实施3个，其余应部分实施，三级指导原则至少实施24个（50%）；2022年末，所有二级指导原则应完全实施。

为确保能够符合申请管委会的资格条件，原国家食品药品监管总局全面梳理了ICH指导原则在中国转化实施情况，根据ICH管理委员会最新议事规则，于2018年1月25日发布了《关于适用国际人用药品注册技术协调会二级指导原则的公告》（2018年10号公告），完全实施M4指导原则，并制定了实施其他四个二级指导原则的计划(5月起适用E2A、M1和E2BR3，7月起适用E2D，并在2022年7月1日前完全实施二级指导原则)。公告发布后，通过协调原国家食品药品监管总局药审中心、评价中心、国际交流中心、中国药学会等单位多措并举，明确实施细则，随后密集开展培训，推进10号公告的落实，确保符合管委会成员资格要求，为申请成为管委会成员创造了有利的条件。

ICH于6月1日至7日在日本神户召开了2018年第一次大会。为争取ICH各成员的支持，在神户会议前，原国家食品药品监管总局国际合作司积极与ICH相关人员和方面进行沟通。并在神户会议期间，与14个具备选举权的成员分别逐一协调，广泛宣传中国药品监管改革成果，介绍一年来推动ICH指导原则实施的工作成绩，让国际社会感受到中国政府的认真态度。

2018年6月7日下午，在日本神户举行的2018年ICH第一次大会上，中国国家药品监督管理局当选为ICH管理委员会成员，任期3年。

三、中国加入ICH一年来开展的工作

(一)保持与ICH秘书处和其他相关机构的密切联系

加入ICH只是工作的开始，关键是要履行义务，积极参加相关专家工作组的活动，积极实施其相关业务技术指导原则，尽快提升我们的审评审批能力和水平。为此，2017年7月12日，原国家食品药品监管总局决定成立ICH工作办公室，设在药审中心，由药审中心一名副主任担任主任；成员单位有中检院、药典委、药审中心、核查中心、评价中心、信息中心、国际交流中心、药学会等。ICH工作办公室主要负责局内ICH相关工作的统筹和协调，组织参与ICH议题国际协调、组织ICH指导原则转化实施和培训和与ICH及相关监管机构沟通联络等。为做好ICH相关工作，便于业界及时了解ICH工作动态，积极参与ICH相关工作，药审中心在其政务网站还开通“ICH工作办公室”专栏。

一年来，ICH工作办公室通过邮件和电话的方式与ICH秘书处建立并保持了密切沟通和联络，顺利融入了ICH的日常事务，并开始全面参与ICH的各项议题协调工作。共处理了数百份与ICH秘书处之间的往来邮件，主要涉及研究反馈对ICH协调议题、建议书、新议题以及ICH指导原则不同阶段文本的意见和建议、跟进ICH大会信息并协调选派专家事项等，保持了紧密联系与协作。

在2017年11月瑞士日内瓦ICH大会和2018年6月日本神户ICH大会期间，ICH工作办公室专程拜访了ICH秘书处，与ICH秘书处负责人及时沟通工作进展，争取获得更多支持。其中，在2017年日内瓦会议期间，为获得更多的支持以推进监管活动医学词典（MedDRA）在中国的实施，ICH工作办公室通过联系MedDRA管委会、ICH秘书处，在其MedDRA管委会的会议日程中增加了一项议程，听取我方关于在中国实施MedDRA的路线图和时间表的介绍，并交流了欧盟实施MedDRA的经验。此外，在日常工作中，我方加强与RDPAC、EFPIA、PhPMA等行业协会的沟通，及时了解ICH组委会和管委会的工作情况，促进ICH各方了解中国ICH工作进展，在指导原则实施和培训方面争取更多的支持。

（二）全面参与ICH指导原则国际协调

通过ICH指导原则的国际协调，促进各监管成员的监管要求保持一致，是ICH的重要使命。ICH通过组建专家工作组（EWG/IWG）具体开展指导原则的国际协调工作。根据ICH章程和工作程序，监管机构成员可向每个专家工作组选派最多2名相关技术领域的监管机构专家，持续、定期参加EWG/IWG的工作和会议。

参与ICH指导原则的国际协调是原国家食品药品监管总局ICH工作的重要内容。ICH工作办公室负责统筹协调参与ICH指导原则国际协调的各项工作；各相关单位负责主办和组织实施与本单位工作职能相关的ICH指导原则，派出EWG专家。主办单位成立相应的国内专家工作组听取包括工业界在内的各方意见，为我方参与国际协调提供技术支持。我方就ICH的25个指导原则（正在国际协调的22个）成立了国内专家工作组，共纳入专家511名，其中工业界专家118名，学术界专家115名，监管机构专家278名。已向其中的19个EWG工作组派出了38名专家。EWG工作组主要通过电话会议、电子邮件和面对面会议等方式开展工作。中国国家药品监督管理局派出专家积极参与各项工作，参加了几十次EWG工作组电话会议，处理反馈了200多份EWG工作组邮件。其中，18名专家参加了2017年11月在日内瓦召开的EWG工作组面对面会议，多名专家参加了2018年6月在神户召开的EWG工作组面对面会议。据了解，中方派出的专家在EWG工作组会议上的表现得到了各方认可和积极评价。

自2017年7月至今，ICH办公室处理了涉及19个指导原则共38个协调事项，及时反馈了中方的意见，履行了作为ICH成员的义务。另外，我方参与协调的指导原则有6个进入了监管机构实施阶段，目前待对外发布。

（三）着力推进ICH指导原则在中国的转化实施

ICH目前共发布了59个指导原则，其中一级指导原则3个，二级指导原则5个，三级指导原则51个，另有相关问答和附录30个。ICH章程规定，实施3个一级指导原则是成为ICH成员的必要条件；完全实施1个、部分实施4个二级指导原则是目前成为管委会成员的必要条件；ICH成员应在5年内全面实施二级指导原则。ICH指导原则按学科进行分类，分别是质量（Q）19个、有效性（E）21个、安全性（S）14个和多学科综合（M）5个。

推动ICH指导原则在中国的转化实施既是ICH成员的义务，也是深化药品审评审批改革，推动监管要求全面国际接轨的需要。ICH指导原则在中国的转化实施工作主要包括四个方面的内容：一是明确路线图和时间表；二是组织翻译形成正式中文版本并对外发布实施；三是组织培训；四是解决实施过程中的问题。为了解工业界的意见，ICH办公室函请中国药学会、中国药促会和中国外商投资企业协会药品研制和开发行业委员会（RDPAC）组织各自会员单位就各个ICH指导原则转化实施的困难、实施条件、路线图和时间表进行了研究，共计收到782条意见。目前，中国ICH工作办公室正在根据ICH对指导原则实施的最新标准和要求，进一步研究调整三级指导原则在中国转化实施的路线图和时间表。

从2017年11月开始，ICH工作办公室协调药审中心、评价中心人员以及中国药促会、RDPAC的专家，先后共组织召开了30多次会议，集中研究二级指导原则实施路线图和时间表，并在此基础上形成了《关于适用国际人用药品注册技术协调会二级指导原则的公告》（2018年第10号），并于2018年1月25日发布。

按照10号公告要求，2018年2月1日起，应完全实施《M4：人用药物注册申请通用技术文档（CTD）》；2018年5月1日起，应完全实施《E2A：临床研究期间安全数据的管理：快速报告的定义和标准》，部分实施《M1：监管活动医学词典（MedDRA）》和《E2B（R3）：临床安全数据的管理：个例安全报告传输的数据元素》，即临床研究期间严重且非预期的不良反应，按照E2A的要求上报，使用M1进行编码，E2B（R3）进行传输。2018年7月1日起，应完全实施《E2D：上市后安全数据的管理：快速报告的定义和标准》。2019年7月1日起，将按照E2B（R3）的要求，建好相应信息系统，可接受使用M1进行编码，E2B（R3）进行传输报告的药品上市后不良反应。2022年7月1日起，所有药品不良反应都将使用M1进行编码，E2B（R3）进行传输。

（四）密集组织开展ICH指导原则培训

培训是ICH工作的重要内容，通过培训有利于促进ICH成员对指导原则的理解和准确把握，对于ICH指导原则转化实施具有重要意义。ICH原来通过认定有资质的培训伙伴开展培训，2018年6月神户会议后将改为通过认定培训课程的方式，加强与各方的合作，推动ICH指导原则的培训。

2018年上半年，围绕落实10号公告要求，ICH工作办公室协调组织药审中心、评价中心、国际交流中心、中国药学会等单位，在RDPAC的大力支持和配合下，制定培训计划，密集开展了ICH二级指导原则的培训，并对部分新发布的ICH三级指导原则开展了研讨交流活动。截至目前，药审中心、国际交流中心、中国药学会、中国药促会以及DIA共举办了14次培训和研讨活动，邀请了133名讲者，包括36名EWG专家，对3689人次的人员进行了培训。国际交流中心2018年上半年共举办了7场培训，下半年还将计划开展8次培训。中国药学会也将计划设计关于M4的培训课程，并争取ICH培训委员会的认定。

为推进ICH的重要成果医学监管活动词典（MedDRA）的实施，2018年4月10日至13日，经与ICH秘书处、MedDRA管委会和维护与支持服务组织（MSSO）多次沟通协调，ICH工作办公室、药审中心在北京成功举办了为期4天的MedDRA研讨与培训会。来自药品监管机构和临床研究机构等400人参加了此次培训，实现了所有参会人员同时通过网络进行现场操作学习。此次培训是MedDRA有史以来最大规模的一次培训，会后得到了ICH大会、MedDRA管委会、维护与支持服务组织（MSSO）的高度评价，促成了MedDRA管委会对中国本地的支持服务从2019年提前到2018年下半年。

2018年，中国国家药品监督管理局还与DIA合作，于5月份共同规划开展了“ICH DAY”专场活动，就多个ICH指导原则进行专题培训和研讨，邀请了43名讲者，其中包括13名EWG专家；近600人参加了培训。

通过密集的ICH指导原则培训，不仅普及和加深了中国药品监管机构以及申请人对ICH指导原则的学习和理解，也为推动ICH指导原则在中国转化实施营造了良好的氛围，在国际上树立了中国国家药品监管局良好的ICH工作形象。

（五）基本形成了参加ICH协调的内部工作机制

ICH工作办公室结合ICH章程规定和工作实际，并参考美国FDA参与ICH协调的内部工作程序，基本形成了中国国家药品监管机构参与ICH工作的内部协调机制，即由ICH工作办公室、各相关单位负责主办和实施与本单位工作职能相关的ICH指导原则，派出EWG专家。根据此原则，在征求各成员单位意见的基础上，明确了ICH指导原则的主办单位。另外，评价中心作为E2B的主办单位，成立了以评价中心为主，药审中心、信息中心参与的E2B推进工作组，并负责与RDPAC工作组对接，协同开展工作。ICH工作办公室负责相关协调、督促和服务工作。

药审中心还起草了《药审中心处理ICH指导原则相关协调议题工作程序（试行）》《药审中心处理ICH指导原则协调议题国内专家工作组管理办法（试行）》和《药审中心选派ICH专家工作组/执行工作组专家工作程序（试行）》。

四、中国加入ICH后的发展趋势，面临的挑战和下一步工作

2018年6月，机构改革中新组建的国家药品监督管理局进一步成为ICH管理委员会成员，将在ICH各项活动中发挥更加积极的作用，不仅可以参与ICH指导原则的制订，同时也需要逐步在国内实施ICH指导原则，这意味着中国药品注册的技术要求、上市后监测的要求，与国际接轨之路已经全面打开，意味着中国的药品监管部门、制药行业和研发机构将逐步转化和实施ICH技术标准和指南，并积极参与国际化进程。当前药品研发和注册已经进入全球化时代，对开展国际注册的制药企业而言，中国加入ICH以后将可以按相同的技术要求向多个国家或地区的监管机构开展新药申报，大大节约研发和注册的成本，提升国内制药产业创新能力和国际竞争力。同时，有助于推动国际创新药品早日进入中国市场，较好地满足临床用药需求。

（一）ICH指导原则的发展趋势

1.基于思考性文件的战略主题

以GCP革新为主题的思考性文件提供恰当且足够灵活的最新指导，以应对日益多样化的临床试验设计和数据来源，支持监管和其他卫生政策决策与临床试验设计、规划，管理和实施相关的ICH指导原则的现代化。

具体措施第一步是修订《ICH E8:临床试验的一般考虑指导原则》，引入质量源于设计的方法。第二步是进一步修订《ICH E6:药物临床试验质量管理规范》，扩展研究类型的范围。

2.指导原则不仅面向申请人（企业）还面向监管者

《Q12：产品生命周期管理的技术和法规考虑》中提到，鼓励监管当局使用一种系统，这种系统与基于风险的监管程序相结合，包括（a）需要监管当局的批准，（b）告知监管当局，或（c）仅简要记录CMC的变更及相关的信息要求和决策的时间框架。

监管评估和检查是相辅相成的活动，其基本作用在本指导原则中保持不变。检查时获得的设施相关信息应提供给审评人员，最新的PLCM文件（如适用）应提供给检查人员。

审评员和检查员之间的沟通可以促进对申报的特定产品的监管审评。

3.指导原则从基于现有科学，到与科学同步发展

指导原则要与科学同步发展，增加科学、指导原则及其作为应对实际操作工具使用之间的即时性。

例如对《E9(R1):临床试验中的估计目标与敏感性分析》的研究、制定过程是自2010年起，2010年国家研究委员会提出的“临床试验中缺失数据的预防与处理”引起了关于估计目标相关的讨论；2014年ICH E9(R1)专家工作组成立，就存在估计目标的不正确的选择和不明确的定义的问题进行研究，形成概念性文件；2014年至2017年间在学术界和ICH展开热烈的讨论；2017年9月第二阶段文件公布，收到众多来自学术界提出的关于定义估计目标的意见。

（二）面临的挑战

1.系统性实施ICH指导原则的挑战

在ICH日本神户会议前，中方按照ICH管委会先前制定的“完全实施”“部分实施”和“尚未实施”的标准，评估了三级指导原则在我国的实施情况，判定已“完全实施”的37个，占74%，“部分实施”的13个，占26%，无“尚未实施”。

根据ICH日本神户会议通报的关于“实施”和“遵循”的标准和定义，目前，大部分ICH指导原则在我国尚处于“未充分实施”状态，小部分处于“尚未实施”状态。

考虑到我国此次当选ICH管委会成员的任期为3年（至2021年），因此需要从法规文件和技术实践层面相应审查ICH指导原则的“实施”和“遵循”情况，组织开展对我国指导原则体系的梳理，并做出相应的调整，使监管法规政策与技术指导原则相适应。由于可能涉及法规政策和技术指导原则的调整，使监管法规政策与技术指导原则相适应，此项工作压力较大。因此，必须未雨绸缪，重点做好一级和二级技术指导原则的实施工作，随时迎接相关第三方评估。ICH办公室将对CIRS第三方检查项目中“实施”和“遵循”的标准和定义提出反馈意见。

2. 国内制药行业对相关规则的学习和适应

ICH一直都是政府和企业对话的平台。国外制药企业往往对ICH技术指导原则和规则制定过程相对熟悉。中国国家药品监管机构加入ICH之后，国内制药企业对ICH规则的学习和适应需要尽快提升。ICH工作办公室已经会同药学会、药促会等第三方资源，打造产政学研合作模式，鼓励国内企业积极参与ICH专家工作组的讨论，并通过国际药品制造商协会联合会（IFPMA）等国际行业协会，派出国内的业界专家直接参与ICH专家工作组会议。

3.工作组专家参加国际会议的挑战

EWG工作组是ICH的核心，专家参会体现了各国在ICH议题协调方面的参与度。根据ICH有关制度，各监管机构的专家应当持续、定期和主动参加工作组的议题协调工作，并按时参加每年约两次面对面EWG会议。若会议缺席达到两次，管委会有权取消其专家资格。目前，ICH大会每年可能召开两次且会期通常在5～7天，并且ICH 管委会成员代表需全程参与。国内代表如受出访次数、出访天数的限制，无法全面参加会议，将产生负面影响。

今年ICH日本神户会议批准修改了《ICH EWG标准操作规程》，将各成员可选派各工作组专家的人数从2名减少到1名，ICH EWG专家名额已变得更加宝贵，因此需要政策支持选派专家如期参与ICH EWG工作组会议。

4. 参与研究的能力和站位需要加强

ICH比拼的是专家及其背后团队的能力和影响力，因此迫切需要培养一批具备国际视野和国际交流经验的专家。这些专家既要具备足够的专业领域知识，充分了解国际最新动态和国内业界发展现状，也要拥有在国际会议中自由讨论和发表见解的语言表达能力。对参与药局ICH工作办公室的各单位而言，ICH不是单纯的国际交流和学习平台，而是要在国际视野下开展具体监管规则制定工作，通过在ICH框架下进行深入的讨论和磋商，参与制定普遍适用的技术规范。

（三）下一步工作考虑

1.进一步建立和完善内部工作机制

ICH工作办公室自2017年6月成立以来，承担了遴选参会专家，开展国内研究，组织培训，制定实施计划等工作，取得了非常积极的进展和成绩。目前，ICH的指导原则主要是围绕药品注册工作，因此药审中心应在具体工作中处于核心地位。但是，ICH发布的一些关键性技术指南，如GCP、全生命周期管理、药物警戒等，也牵涉到整个药品监管体制和法规制度问题，需要协调多方立场，因此需要有更高层次的领导机制进行统筹协调。

为此，国家药品监督管理局于2018年8月6日决定成立国家药品监督管理局ICH工作领导小组及其办公室。其中，领导小组负责研究部署、统筹指导局ICH工作，对重大事项进行研究和决策，审定工作规划、年度计划以及工作规则和制度，督促检查重点工作进展。领导小组下设办公室，负责督促落实领导小组议定事项，定期向领导小组汇报工作进展，组织研究重大事项并提出建议报领导小组决定，组织起草工作规划、年度计划以及工作规则和制度报领导小组审定，负责领导小组日常工作以及领导小组交办的其他工作。

2. 进一步加强相关学科研究

ICH近期将在仿制药、质量和临床试验质量管理规范方面有较大动作，力争在仿制药等领域有所作为。

3.加强专家能力建设

建议学习日本PMDA的经验，培养一批年富力强的中青年专家，鼓励其先成为各专家工作组的发言人（Rapporteur），并充分利用ICMRA、APEC、东盟等国际平台积极发声，提升机构整体和专家个人的国际影响力。此项工作可以与“一带一路”相关合作规划充分结合，正面宣传我国药品审评审批改革成就，扩大中国药品监管和医药产业的国际影响力。

4. 进一步统筹培训资源，加强对企业的培训力度

ICH技术指南用于指导产业发展，因此加入ICH及其管理委员会后，必须充分调动中国医药企业的积极性，鼓励其全面学习和领会ICH技术指南，并最终在注册实践中应用。目前业界参与ICH热情高涨，各社会团体、行业协会和科研院所纷纷组织ICH主题的培训和研讨，但缺乏统筹协调，缺乏权威性，也缺乏与ICH工作办公室及ICH秘书处的沟通与交流。ICH目前采取课程认证制度，ICH工作办公室已经做了大量的工作。下一步，药审中心、药学会、交流中心等需要进一步加大培训力度，并探讨与相关大学和研究机构建立合作机制，推进国内制药行业对相关规则的学习和适应。

5.密切结合当前各项改革措施，争取尽快全面实施ICH各项指导原则

2017年10月，中办、国办发布《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》，对加强国际合作，深化药品监管政策与技术交流，积极参与国际规则和标准的制定修订提出了进一步要求。中国加入ICH后，不仅要积极参与ICH目前在协调的技术原则的制订过程，也要争取尽快全面实施ICH已经正式发布的各项指导原则。这既是自身积极推进改革的需要，也是推进药品监管国际化的实际需要。我们将通过ICH工作规划和年度计划，把吸收、转换ICH技术指导原则落到实处，更好地推动我国监管理念、方法、标准与国际先进水平相协调。

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