膳食类黄酮对骨健康影响的观察性研究现状

张元梅 刘俊*

1. 遵义医学院公共卫生学院预防医学实验室，贵州 遵义 563006 2. 贵州省预防医学实验教学示范中心，贵州 遵义 563006

随着人类寿命延长和老龄化社会的到来，骨骼健康问题如骨质疏松已成为全人类的重要健康问题。我国60岁以上老龄人口约2.1亿，是老年人口数最多的国家，也是拥有骨质疏松症患者最多的国家。根据2006年调查估算,我国50岁以上人群中约有7 000万人患有骨质疏松症，近2亿为低骨量状态[1]。预计到 2020 年，我国骨质疏松症患者将增至2.866亿人, 髋部骨折人数将达163.82 万，而至2050年，我国骨质疏松症患者将多达5.333亿。据2015 年预测, 我国2015、2035 和2050 年用于主要骨质疏松性骨折(腕部、椎体和髋部) 的医疗费用将分别高达720 亿元、1320 亿元和1 630亿元[2]。对骨质疏松症及骨质疏松性骨折的治疗和护理，需要投入巨大的人力和财力，造成沉重的医疗和社会负担。因此，对骨质疏松的预防显得尤为重要。膳食是骨质疏松症预防的一个重要可控因素，蛋白质、维生素D、钙等营养素的充分供给是骨骼健康的保证。除传统的营养素外，最近研究发现膳食类黄酮与骨健康也可能存在关联，但关于膳食类黄酮与骨健康的关系还缺乏综述。因此，本文就膳食类黄酮对骨质疏松及骨质疏松性骨折的观察性研究进行综述。

1 简介

类黄酮(flavonoid)化合物属于多酚类，是广泛分布在植物性食物中的一类植物化学物，在水果、蔬菜、种子、香料、草药、茶叶、可可和葡萄酒中尤其丰富。目前已经确定的类黄酮超过5 000种[3]。根据化学结构可将类黄酮分为六类：黄烷-3-醇(也称为黄烷醇或儿茶素)、黄酮醇、黄酮、黄烷酮、异黄酮和花青素[4]。类黄酮的主要膳食来源在亚组之间差别很大。黄酮醇(例如槲皮素、山奈酚和杨梅黄酮)是植物食品中最丰富的类黄酮化合物，主要存在于多叶蔬菜、苹果、洋葱、西兰花和浆果中。黄酮(例如芹菜素和木犀草素)和花青素在谷物、多叶蔬菜和草药中的含量相对较少。儿茶素(例如表儿茶素)在茶、苹果、葡萄、巧克力和红酒中含量丰富。黄烷酮(例如柚皮素和橙皮素)主要发现于橘子果实和其他果实。异黄酮(例如大豆黄素和染料木素)，主要存在于大豆和大豆产品中[5]。类黄酮具有多种生理功能，对多种疾病具有保护作用，系统综述已经阐明类黄酮对心血管疾病[6]、癌症[7]、免疫[8]、死亡[9]的关系，但膳食类黄酮对骨健康的作用还不是很明确。因此，本文检索了Pubmed, Google Scholar, Science Direct，OVID, Web of Science等数据库从建库至今的文献，关键词为：① (bio) flavonoids, flavonols, flavones, anthocyanidins, flavanones, flavan-3-ols, catechins, proanthocyanidins, quercetin, myricetin, kaempferol, isorhamnetin, apigenin and luteolin；② bone OR fracture OR BMD OR Osteoporosis。纳入横断面研究和队列研究，排除随机对照试验、干预实验、动物实验、细胞实验、会议总结、综述、书籍、信息不全及无关的文献等，最后纳入10篇，纳入流程如图1。但因相同暴露因素且研究设计相同的研究较少，暴露因素种类及摄入量差异较大，有的研究是按每1000 kal能量计算每天膳食类黄酮摄入量，有些研究是按总能量计算每天的膳食摄入量，无法将数据采用Meta分析的方法合并。因此仅对膳食类黄酮与骨质疏松及骨质疏松性骨折关系的观察性研究进行文献综述。

2 类黄酮对骨骼健康的影响

2.1 类黄酮与人体骨密度关联的横断面研究

对于膳食类黄酮是否具有骨质保护作用，各国学者针对不同地区的人群进行了研究，目前有四项横断面研究报道膳食类黄酮与骨密度的关系，两项为大豆异黄酮的研究，两项为类黄酮及其亚类的研究。Kritzsilverstein等[10]通过对208位绝经后南加州女性(45～74岁)常规饮食异黄酮摄入量与骨矿物质密度和骨代谢关系的研究发现，异黄酮摄入量越高的妇女脊柱处的骨密度越高，膳食异黄酮(染料木黄酮和黄豆苷)的摄入能够保护骨矿物质密度和骨代谢引起的绝经后妇女骨质流失。此外，也有研究报道类黄酮对围绝经期妇女骨密度的影响， Hardcastle等[11]研究发现类黄酮摄入量与股骨颈(FN)和腰椎(LS)骨密度(bone mineral density，BMD)之间存在正相关(FNr=0.054，LSr=0.036，P≤0.05)，BMD的年变化百分比与原花青素和儿茶素的摄入量相关(P≤0.05)，黄烷酮与骨吸收指标呈负相关(PYDr=-0.049，DPDr=-0.057，P≤001)。除国外研究，国内也有相关研究报道两者间的关系，张喆庆等[12]研究年龄段为55～64岁的中国中老年人群(2239名女性，1078名男性)骨密度和膳食黄酮之间的关系，发现类黄酮的摄入对女性腰椎、股骨颈骨密度的保护有重要作用，且对骨密度有积极影响的主要成分为黄烷-3-醇，黄酮，原花色素，黄酮醇，黄酮类，但男性膳食摄入类黄酮后的骨密度没有改变。然而，Cheung等[13]探讨了中国南方成年男性(年龄段为20～39岁)的骨矿物密度与类黄酮摄入量关系，发现类黄酮对男性腰椎和股骨颈骨密度也有积极作用。因此，张喆庆等人发现的男女结果差异可能是因为男性样本量比女性少一半的原因，类黄酮与骨密度的关系不存在性别差异。总之，现有的横断面研究均表明膳食类黄酮摄入与骨密度呈正相关。

2.2 类黄酮与人体骨密度关联的队列研究

除了横断面研究，目前也有3项队列研究探讨了膳食类黄酮与骨密度变化的关系。美国妇女健康状况研究(Women’s Health Across the Nation，SWAN) 包括了一项42～52 岁不同种族、不同人种(非裔美国人、白种人、中国人和日本人)的2年随访研究，发现中国人膳食大豆异酮摄入量低于日本人，骨密度也低于日本人，且在中国人群未发现染料木黄酮摄入量与骨密度有关，却在日本人中发现染料木黄酮摄入量与骨密度呈正相关，最高组比最低组BMD高约7.7%[14]，而其它人群摄入量太低未能分析。Michelle等[15]在对乳腺癌患者进行5年随访发现，大豆异黄酮摄入最低组，与最高四分位数组(≥ 62.64 mg/d)相比，BMD下降1.95%(95%CI：-3.54，-0.36%)，其骨质疏松症风险增加69%(95%CI：1.09,2.61)。此外，英国曾在双胞胎(2194例双卵双胞胎，966例单卵双生)中探索女性类黄酮摄入量与骨密度关系，并完成5年随访。研究表明类黄酮摄入量与双胞胎脊柱骨密度呈正相关，其中类黄酮亚类中花青素的影响程度最大，黄酮次之，且在脊柱和髋部，摄入量最高五分位数组比最低摄入量组的骨密度高，分别为0.034 g/cm2(3.4%)和0.029 g/cm2(3.1%)，0.021 g/cm2和0.026 g/cm2。此外，亚类黄酮醇和聚合物较高摄入量也对脊柱BMD(分别为0.021 g /cm2和0.024 g /cm2)有增高作用，且较高的黄烷酮摄入量与髋部BMD(0.008 g /cm2)呈正相关[16]。综上所述，类黄酮摄入量与BMD呈正相关，支持植物性食物中类黄酮对骨骼健康的作用。其中主要研究大豆异黄酮与骨密度的关系，仅一项研究报道了类黄酮及亚类与骨密度的关系，但因膳食摄入量不同，骨密度有很大差别，且对不同人群的影响也不同，对身体不同部位骨密度的影响也有差异，但目前缺乏中国人群的队列研究。

2.3 类黄酮与骨质疏松性骨折关联的队列研究

骨质疏松性骨折是由于骨密度降低导致的骨骼脆性骨折。目前有三个队列研究探索类黄酮化合物与骨质疏松性骨折的关系，其中一项包括了大部分类黄酮化合物亚类，两项为大豆异黄酮的研究。中国上海的队列研究探讨大豆异黄酮与中国绝经后妇女大豆摄入量与骨折风险关系，该研究纳入40～70岁绝经后妇女75000人并随访研究5年时间，该研究发现摄入大豆(含大豆蛋白和异黄酮)食物可能会降低绝经后妇女的骨折风险，特别是早期绝经后妇女。将大豆异黄酮摄入量进行五等分，与最低组相比，第2、3、4、5组的骨折的RR(95%置信区间)分别是0.75 (0.65～0.87)、 0.67 (0.58～0.78)、0.72 (0.61～0.84)、0.65 (0.55～0.78)，且随着摄入量的增加，骨折风险呈显著降低趋势[17]。在新加坡华人中的研究结果与之类似，Koh等[18]对276名男性和 692名女性膳食大豆与髋部骨折风险研究表明，膳食大豆(大豆蛋白和大豆异黄酮)能保护女性的髋部骨折，但与男性骨折没有相关，且大豆异黄酮高摄入量的女性与低摄入量女性相比骨折风险降低约30%。但是在随访<5年中没有发现摄入大豆异黄酮能降低髋骨骨折风险，随访>5年，大豆异黄酮摄入最高组与最低组相比骨折的相对危险度(95%置信区间)为0.72(0.56～0.93)。该研究表明大豆异黄酮对骨折影响可能存在性别的差异和时间的差异，提示大豆异黄酮作用时间可能较长，可能至少5年才能发现其有益效应[17]。仅一项队列研究[19]报道了类黄酮及亚类对骨质疏松性骨折的影响，该研究对澳大利亚1188名75岁以上妇女随访10年发现，与类黄酮摄入量最低的女性相比，摄入最高(>1 461 mg/d)的妇女骨折风险较低，其中总骨质疏松性骨折(HR：0.65; 95%CI：0.47,0.88)，重度骨质疏松性骨折(HR：0.66; 95%CI：0.45,0.95)和髋部骨折(HR：0.58; 95%CI：0.36,0.95)；此外还发现类黄酮亚类中的黄酮醇，黄烷-3-醇和黄酮与骨折风险呈显著负相关。因为三项研究中两项是在绝经期后妇女当中进行的研究，一项为男性和女性人群的研究，三项研究一直认为类黄酮特别是大豆异黄酮对骨质疏松性骨折具有保护作用，但是否存在性别差异需要进一步的研究证实。而且除大豆异黄酮外，其它类黄酮亚类对骨质疏松性骨折的作用还需要更多的队列研究进行探索。具体研究情况见表1。

表1 类黄酮对骨健康的观察性研究Table 1 Observational studies of flavonoids and bone health

3 类黄酮化合物对骨骼的潜在机制

存在于各种植物食品中的黄酮类化合物都可能促进骨骼健康，对预防晚期骨质流失起到一级预防作用和辅助治疗高氧化应激或慢性炎症。随着年龄的增加，炎症细胞因子和活性氧的产生也增加(ROS，也称为氧化应激)，并且炎症和氧化应激都可能参与骨损失的发病机理[20]。此外，类黄酮可以对骨转换发挥抗氧化作用[21]。也可以通过影响成骨细胞和破骨细胞分化的细胞信号通路来增强骨形成和抑制骨吸收，包括刺激骨形成的Wnt-β-连环蛋白和BMP通路，同时还具有消炎作用[22]。且已经发现炎性细胞因子(TNFα，IL-1，IL-6，IL-7和IL-17)通过诱导RANKL的表达来模拟破骨细胞形成和骨吸收[23]。此外，类黄酮中的雌激素防止骨吸收，抑制破骨细胞形成，并刺激破骨细胞凋亡[24]。也可以通过上调信号通路来防止骨质流失促进成骨细胞功能，减轻氧化应激或慢性低度炎症的影响[25]。由此可知类黄酮减少骨吸收及促进骨形成的作用是多方面的。

4 展望

综上所述，膳食类黄酮能促进人体骨骼的健康的结论是一致的。无论是对骨密度和骨折的横断面研究还是队列研究，都表明摄入类黄酮特别是大豆异黄酮可以减少妇女骨密度的丢失和降低骨折风险。目前的研究极少有关于男性膳食类黄酮摄入量与骨健康的研究，且还没有足够的证据表明大豆黄酮对骨健康的保护作用存在性别差异，而类黄酮亚类对骨健康的研究特别是队列研究还较少，需要更多的前瞻性研究证实类黄酮亚类对骨健康的作用。