IL—22在自身免疫性疾病中的表达研究

曾永龙　黄艳新　向阳　黄华佗　刘纯宏　蓝艳　韦叶生

【关键词】自身免疫性疾病；IL-22；系统性红斑狼疮；细胞因子

中图分类号：R392.2文献标识码：ADOI：10.3969/j.issn.1003-1383.2018.04.026

白细胞介素（Interleukin）22是一种可介导免疫调节的炎症性因子，合成于胸腺及脑组织中，可对急性期蛋白的产生起到诱导作用，主要由活化的Th22细胞、Th17细胞和NK细胞分泌产生。有研究报道，IL-22在肠道炎症、肝损伤和肺部肿瘤中发挥了重要作用[1～3]。而针对IL-22与自身免疫性疾病的关系也展开了大量的研究，结果发现IL-22在系统性红斑狼疮、银屑病、类风湿关节炎这三种常见自身免疫性疾病患者机体内均呈异常表达，但其表达水平不同，这可能是因为IL-22作为免疫细胞因子，既可能参与自身免疫性疾病的发生中，又可能作为自身免疫性疾病治疗时的靶点。本文首先对IL-22的分子结构及受体进行阐述，再针对IL-22在系统性红斑狼疮、银屑病、类风湿关节炎等自身免疫性疾病中的表达进行分析，以明确IL-22在不同自身免疫性疾病发生、发展过程中扮演的角色。

1 IL-22的分子结构及受体

IL-22是由国外学者在2000年鉴定发现的一种细胞因子，由于IL-22与IL-10的起源存在22%的相同点，其结构也与IL-10相似，故又被归为IL-10家族成员[4]。相比于IL-10，IL-22的作用具有高选择性，该细胞因子通常只作用于机体内少数组织的实质细胞中，并不会引起免疫级联反应。IL-22基因在人类第12号染色体上，可编码146个氨基酸。IL-22发挥其生物学功能既可以单体的形式，也可与其特异性受体IL-22R结合[5]。IL-22R是一种异源二聚体，由IL-10R2和IL-22R1组成，这两条多肽链聚集成受体复合物结合于IL-22后才能诱导信号传导的进行。经JAK-STAT信号传导系统可向细胞内传递抑制性信号或兴奋性信号，这也导致IL-22在自身免疫性疾病中既可作为疾病发生时的致病因子，又可作为保护性因子[3，6]。

2 IL-22与系统性红斑狼疮

系统性红斑狼疮（Systemic lupus erythematosus，SLE）是一种非常典型的以血清中出现多种自身抗体，导致免疫复合物沉积和补体的激活，从而累及多系统多脏器损伤的全身性自身免疫性疾病。现阶段其发病机制尚未完全明确，一般认为与遗传因素、环境因素和激素水平有关。当前的研究表明，在系统性红斑狼疮的发生过程中，细胞因子可能起重要作用[7～9]，因此，关于系统性红斑狼疮的细胞因子基因多态性研究也日益得到重视。目前，临床上已知的系统性红斑狼疮相关基因主要有中心粒细胞集落刺激因子、IL-10、HLA-DRB1等，细胞因子受体编码基因中的位点多存在多态性，而基因位点的多态性往往会导致相关氨基酸发生改变，进而导致细胞因子受体功能发生改变，对信号传导系统产生影响，进一步影响到机体对疾病的易感性，从而影响病情控制。IL-22作为一种新近发现的细胞因子，主要由活化的Th22细胞、Th17细胞和NK细胞产生，该细胞因子可作用于上皮细胞、干细胞、纤维细胞、腺泡细胞、角质形成细胞，诱导上述细胞生成趋化因子、炎性因子和抗菌肽[10]。通过IL-22/IL-22R通路，经JAK-STAT信号传导系统发挥不同的生物学活性，这也致使IL-22在自身免疫性疾病中既可作为疾病发生时的致病因子，又可作为保护性因子。IL-22在部分自身免疫性疾病中的表达量处于异常增高状态，但在系统性红斑狼疮中，其表達量显著降低，而临床上关于IL-22为何在系统性红斑狼疮中出现低表达水平尚存在争议，有学者认为，可能是由于使用激素后，激素会抑制急性细菌感染炎症中IL-22的产生，导致其血清IL-22表达水平降低，Xin等学者[5]研究发现，表达IL-22的CD4+T细胞数与SLE的疾病活动指数（SLEDAI）显著相关，且与非狼疮性肾炎相比，表达IL-22的CD4+T细胞数在狼疮性肾炎中显著升高。此外，Lin等学者[8]发现初发的SLE患者IL-22血浆水平显著低于复发的SLE患者和健康组，经糖皮质激素和免疫抑制剂治疗后，初发SLE患者IL-22血浆水平显著升高但仍较健康组低，且该研究还发现IL-22血浆水平与SLE的SLEDAI和血沉（ESR）相关。但也有学者认为，IL-22对激素的敏感性较低，其生成应该不会受到激素治疗的影响[11]。

杨旭燕[12]通过建立MRL/lpr狼疮鼠模型对IL-22及IL-22R的表达进行研究发现，IL-22mRNA和IL-22RmRNA在狼疮性肾炎组织中高表达，并随肾脏损伤程度的加重而增多，表明IL-22及其受体在狼疮性肾炎的发生发展中起到了促进作用。IL-22与其受体相互结合后，可对酪氨酸激酶Jak1、Tyk2磷酸化起到诱导作用，进一步使转录因子STAT1被激活，使信号级联放大反应启动，促进MCP-1、G-CSF、IL-6、IL-1、MIP等细胞因子和血管黏附分子的释放，导致组织炎症细胞浸润，促进MRL/lpr小鼠狼疮性肾炎的发展。Yu等学者[13]近期研究IL-17F，IL-21和IL-22的拷贝数变异（CNV）与SLE的关系，结果提示IL-22的CNV与SLE的发病风险相关，说明IL-22参与SLE的发生和发展过程。一般情况下，IL-22基因的单核苷酸突变位点如果处于外显子区，可能会对蛋白质氨基酸序列产生影响，对其编码蛋白功能产生干扰。对IL-22RA1基因外显子区进行单核苷酸突变位点筛选可发现该基因第7个外显子区上存在一个单核苷酸突变位点（rs3795299），这提示我们IL-22基因可能会对SLE的蛋白质氨基酸序列产生干扰，在SLE的发病机制中起到一定的作用，但临床上关于这一点尚未明确，还有待进一步研究[14]。

3 IL-22与银屑病

银屑病（Psoriasis）是一种较为常见的慢性皮肤炎症病变，常被称为“牛皮癣”，病情迁延不愈，治疗难度较大，且容易复发，多发生于青壮年人群，在自然人群中的发病率为1%～2%。其临床表现以鳞屑、红斑为主，主要发生部位为头皮、四肢，往往伴随有皮肤损伤，容易发展为全身性、系统性损伤。现阶段，临床上关于银屑病的发生机制尚未明确，既往有研究发现，银屑病的发生与角质形成细胞的角化紊乱有关，而免疫抑制剂可对角质形成细胞的角化紊乱进行控制，故可推测银屑病的发生与免疫功能紊乱有关。

目前，临床上已经证实银屑病的发生与免疫因素有关，是由多基因遗传背景下的自身免疫功能紊乱而导致的病变。现有的研究表明IL-22在银屑病发挥的功能作用是比较明确的。涉及银屑病发病的细胞因子如IL-17、IL-22、IL-23和血管内皮生长因子（VEGF）的研究中，仅有IL-22可抑制角质细胞终端分化而诱导发生表皮银屑样改变[15～16]。银屑病患者IL-22血清水平较健康组显著升高，并且与疾病的严重程度相关。同时，在对皮肤损伤处采集组织进行检测时，发现IL-22mRNA也异常升高[17]，说明IL-22参与了银屑病的发生发展过程。IL-22可促进角质细胞分泌多种与皮肤修复重建相关的蛋白酶和多种抗微生物肽，如S100A7、S100A8、β防御素-2和β防御素-3等，从而增强角质形成细胞的固有免疫应答水平[18]。在离体炎症模型中，发现IL-22还可抑制角质形成细胞的分化并增强其迁徙能力，在皮肤炎症及伤口愈合中具有重要意义[19]。Caproni等学者[20]在IL-22与银屑病的相关性研究中发现，银屑病患者分别使用依那西普和阿维A酸治疗后，疾病的皮损面积和严重指数在两个治疗组都显著降低，相比之下，依那西普的治疗效果更明显，其原因是依那西普可降低IL-22的表達水平。

4 IL-22与类风湿关节炎

类风湿关节炎（Rheumatoid arthritis，RA）是以对称性多关节受累的慢性自身免疫性疾病，该疾病以滑膜炎、骨质破坏和软骨损伤为主要临床特征。病变关节组织往往受到进行性损坏，关节功能出现障碍，对患者的日常生活造成严重的影响。目前，临床上关于RA的发病原因尚未明确，临床普遍认为，RA的发生与患者自身免疫机制异常有关，而自身免疫机制异常主要是指体液及细胞免疫发生异常改变，较多研究指出，细胞免疫异常主要体现在T淋巴细胞免疫功能出现异常。细胞因子在促进T细胞活化和迁徙中发挥了关键作用，从而诱导损伤的发生。Zhao等学者[21]在IL-22与类风湿关节炎相关性研究中发现，类风湿关节炎患者IL-22血浆水平显著高于健康对照组，表达IL-22的CD4+T细胞数与疾病活动度（DAS28）存在明显正相关。在类风湿关节炎患者滑膜成纤维细胞中，IL-22与IL-22R呈高表达[22]。IL-22已被证实通过诱导趋化因子CCL2可促进滑膜成纤维细胞的增殖[23]。在类风湿关节炎的小鼠模型中，与野生型小鼠相比，IL-22表达缺陷的小鼠呈现了高表达的特殊Ⅱ型胶原蛋白（CII），却较少发生严重的关节炎。该研究还发现IL-22可促进破骨细胞的生成，这可能有效降低了IL-22缺陷小鼠关节炎的严重程度[24]。Kim等学者[25]研究发现，IL-22可诱导类风湿关节炎患者关节滑膜中的成纤维细胞核因子Kappa-B受体活化因子配体表达，进而刺激破骨细胞生成。以上的研究说明，IL-22在RA的发生、发展过程中发挥了重要作用，可作为RA具有前景的干预手段，并可用于其病情活动性评价中。

5 总结

IL-22作为一种新型的细胞因子，可与其受体相互作用，产生趋化因子等炎性细胞因子，其在自身免疫性疾病中的表达水平往往会出现异常，在不同自身免疫性疾病中的表达量、作用也不同，本文通过对IL-22与系统性红斑狼疮、银屑病、类风湿关节炎的关系进行阐述和分析后发现，IL-22可能是自身免疫性疾病的致病因子，也可能是自身免疫性疾病的保护性因子，临床上应进一步深入研究IL-22在自身免疫性疾病的作用机制，以期为自身免疫性疾病的治疗提供新的思路和契机。

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（收稿日期：：2017-12-04修回日期：2018-01-17）

（編辑：潘明志）