国内外体外诊断产品标准体系研究

【作 者】王军，张宏，代蕾颖，王会如，卢民

北京市医疗器械检验所，北京市，101111

体外诊断（In Vitro Diagnosis，IVD）产品被称为“医生的眼睛”，在临床诊断中往往能发挥70%的作用，其应用贯穿于辅助诊断、治疗方案选择、有效性评价、确诊治愈等疾病治疗全过程。近年来，随着科学技术的快速发展，以及人们对生活质量和医疗保健的日益重视，体外诊断领域呈快速发展趋势，每年以接近20%的增长率持续高速发展，2016年中国体外诊断市场容量达到600亿元[1-3]。体外诊断行业已成为医疗器械中最活跃并且发展最快的领域之一。

体外诊断产品质量与人民健康息息相关，因此完善的体外诊断产品标准体系，无论是对促进行业规范，还是服务政府监管，都具有非常重要的意义。本文对国际（ISO）、欧盟、美国和我国的体外诊断产品相关标准进行了分析比较，提出进一步完善我国体外诊断产品标准体系建设的建议，为加强体外诊断产品监管提供参考。

1 国外体外诊断产品相关标准现状

1.1 ISO体外诊断产品相关标准现状

ISO/TC 212临床实验室检测和体外诊断试验系统（Clinical Laboratory Testing and In Vitro Diagnostic Test Systems）是国际标准化组织（ISO）下设的技术委员会，负责医学实验室和体外诊断试验系统的标准化工作，包括质量管理、检验前和检验后程序、分析性能、实验室安全、参考系统和质量保证[4]。ISO/TC 212成立于1994年，秘书处设在美国临床实验室标准化协会（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）。

ISO/TC 212下设5个工作组：参考系统工作组（Reference Systems）、体外诊断产品工作组（In Vitro Diagnostic Products）、微生物和分子诊断工作组（Microbiology and Molecular Diagnostics）、医学实验室质量和能力工作组（Quality and Competence in the Medical Laboratory）和实验室生物风险管理（Laboratory Biorisk Management）。

截止到2017年底，ISO/TC 212发布了26项国际标准，其中有些标准，如ISO 15189《医学实验室质量和能力的要求》、ISO 17511《体外诊断医疗器械生物样品中量的测量 校准品和控制物质赋值的计量学溯源性》、ISO 15193《体外诊断医疗器械 生物源性样品中量的测量 参考测量程序内容和说明的要求》、ISO 15194《体外诊断医疗器械 生物源性样品中量的测量 对有证参考物质及其支持性文件内容的要求》、ISO 15195《检验医学 参考测量实验室的要求》、ISO 15197《体外诊断检验系统 对糖尿病管理中自测用血糖监测系统的要求》，影响力非常大，在全球范围内被广泛采用。这26项国际标准中参考系统标准为5项，医学实验室相关标准为8项，体外诊断产品标准为13项，体外诊断产品标准占标准总数的50%。13项体外诊断产品标准中，关于体外诊断产品标签说明书规定的标准有6项，比例较大，产品性能评价方法标准有4项，只有3项标准是针对具体产品的质量标准。

1.2 欧盟体外诊断产品相关标准现状

欧盟标准由欧盟标准化机构管理，各欧盟国家的国家标准由各国的国家标准化机构自行管理，但受欧盟标准化方针政策和战略所约束。欧洲标准化委员会（European Committee for Standardization，CEN）下设的CEN/TC 140体外诊断医疗器械技术委员会（In Vitro Diagnostic Medical Devices）负责体外诊断医疗器械标准化工作，秘书处设在德国标准化协会（DIN）[5]。

CEN/TC 140发布了37项标准，其中20项是认可ISO/TC 212发布的标准。37项标准中，医学实验室管理标准相关标准为12项，参考系统标准为5项，临床标本贮存装置相关标准为2项（CEN规定标本贮存装置标准属于CEN/TC 140的职责范围），IVD产品相关标准为18项。18项IVD产品相关标准中，涉及到IVD性能评价方法、取样方法、原材料、标签说明书规定等。CEN/TC 140制定的标准是为了支持欧盟《体外诊断医疗器械指令》（98/97/EC）在欧盟范围内的统一执行。欧盟2017年发布了新法规即《体外诊断医疗器械》（2017/746号），因此这些标准将在不久的将来进行修订[6]。

1.3 美国体外诊断产品相关标准现状

美国临床实验室标准化协会（Clinical and Laboratory Standards Institute，CLSI）成立于1968年，CLSI标准化领域涉及到当今检验医学发展的方方面面，主要包括自动化和信息化、临床化学和毒理学、性能评价方案、血液学、免疫和配体分析、微生物学、分子生物学、即时检验、质量体系和实验室操作9大领域。迄今为止，CLSI发布的标准在400项左右[7]。CLSI主要关注医学实验室标准化，其标准按内容主要分为两大类：一类是实验室检验程序的标准化；另一类是实验室所使用方法的标准化。CLSI的一些标准被美国FDA认可和使用。FDA下属的器械和辐射健康中心（CDRH）负责医疗器械的监管，依据《食品与药品管理现代化法案》进行医疗器械协调标准的认可和使用。CDRH认为使用认可的协调标准，可为器械安全性和有效性的审查提供参考。目前，CDRH已认可CLSI制定的102项标准作为协调标准[8]。

2 我国体外诊断产品相关标准现状

全国医用临床检验实验室和体外诊断系统标准化技术委员会（SAC/TC 136）是我国负责体外诊断系统标准化工作的技术机构，由国家标准化管理委员会（SAC）批准成立于1988年，对口ISO/TC 212，秘书处设在北京市医疗器械检验所。“十一五”以来，国家标准化管理委员会和国家食品药品监督管理总局对医疗器械标准工作非常重视，加强管理，协调各方面资源，保障标准经费。近年来，我国体外诊断产品标准数量和质量均得到大幅提升。截至2018年3月，SAC/TC 136归口发布标准219项，其中国家标准16项，行业标准203项。这些标准在体外诊断试剂研发、生产和监管方面发挥着重要作用。

我国体外诊断标准体系见图1。纵向看，产品标准分为四个层级，从通用标准到领域通用标准，再到门类通用标准，最下面层级为产品标准和专用标准[9]。219项标准中通用标准为44项，占标准总量的20%，其余产品标准和专用标准为175项。通用标准是产品标准的基础，是制订产品标准的依据，包括原料标准、术语标准、命名标准、性能评估标准、过程管理标准等等。横向看标准体系，依据体外诊断产品的关键技术问题和应用环节，体外诊断系统标准化工作分为三个重要领域：参考系统、体外诊断产品、临床实验室质量和能力。参考系统是指体外诊断产品研发设计时要重点考虑量值溯源以及溯源所需的参考测量系统，这是保证临床检验结果准确可比的前提；体外诊断产品是指要建立产品质量控制和质量评价的统一技术规范；临床实验室质量和能力是指要对使用体外诊断产品的临床医学实验室的质量和能力提出要求，从而规范实验室管理。SAC/TC 136的标准体系覆盖体外诊断产品的上游（研发）、中游（产品）和下游（使用）全过程。219项标准中医学实验室相关标准7项，参考系统相关标准7项，体外诊断产品相关标准205项。体外诊断产品领域的标准比重很大，占了标准总量的94%，这是与我国体外诊断产品的特点和现阶段监管需求相吻合的。体外诊断产品品种繁多，2013年国家食品药品监督管理总局发布的体外诊断试剂分类子目录中公布的体外诊断试剂达到766种，如果再区分方法学，数量会更大，并且随着技术的发展，新靶标和新方法还在不断涌现，因此标准化的需求非常大。

图1 我国体外诊断系统标准体系Fig.1 IVD standardization system in China

按学科类别，体外诊断产品又可细分为血液体液、生化、免疫、微生物和分子诊断五大类。124项具体产品标准在各个细分领域中的分布见表1。表1数据显示，免疫领域的标准比重最大，生化领域标准比重次之，血液体液和微生物比重相当。分子诊断作为新兴技术，近年来快速发展，标准化工作也进展比较快[10]，目前分子诊断标准占到接近10%的比例。

表1 体外诊断产品标准按细分领域统计结果Tab.1 Statistics of IVD standards according to the subjects

3 国内外标准比较分析

将我国体外诊断标准体系与国际、国外进行比较，在标准数量、类型与内容上存在一定的差别。

3.1 从标准数量上看，我国标准数量多，超过国际标准数量

如前文所述，我国体外诊断标准数量远远超过ISO和欧盟。2005年以前，SAC/TC 136发布的标准不到20项。大多数标准是在“十一五”“十二五”期间制定的。自“十一五”以来，随着体外诊断产业不断发展壮大，国家对医疗器械标准逐步重视，国家食药监管部门针对体外诊断标准缺口大的现状，提出了“十二五”制修订100项体外诊断标准的目标。体外诊断标准化工作突飞猛进，标准体系基本建立，制修订标准数量大幅增加，十年时间内自主研发制定标准数量近两百项，为服务行业监管和促进产业发展做出了贡献。

3.2 从标准类型上看，我国产品标准多

产品标准数量占了我国体外诊断标准总量的较大比重，这种现状是与我国体外诊断产业发展现状及我国现阶段标准化水平相吻合的。体外诊断在我国属于新兴产业，起步于二十世纪九十年代，发展于二十一世纪，标准化工作也是近十年来才快速发展。在发展现阶段，一方面需要大量的产品标准对产品质量和市场进行规范；另一方面，方法标准、基础标准的研究制定需要大量资料收集、调查研究、实验验证，需要技术的积累和沉淀，更离不开我国本土体外诊断产业水平的整体上升。

3.3 从标准内容上看，我国产品标准大都会给出具体质量指标，国际或其他国家标准较少规定性能指标

我国产品标准一般都会给出具体性能指标的规定，而国际或其他国家的标准很少去规定性能指标。以血糖自测产品为例，GB/T 19634—2005《体外诊断检验系统 自测用血糖监测系统通用技术条件》列出了自测用血糖产品的质量指标和安全要求，主要用于产品型式检验或验收。国际上也有血糖自测产品的标准ISO 15197，ISO 15197包含了对产品的设计开发、产品安全性和可靠性、分析性能评价、用户性能验证、标签说明书规定等要求，是一个针对研发、生产、使用各环节的全面、系统的标准。分析国内国际标准差异原因，可能与各国产业发展水平、监管需求、标准理念等国情有关。在我国，体外诊断产业处于高速发展阶段，市场上产品质量参差不齐，从市场、政府监管，再到用户使用，各个环节都需要明确具体的质量规范，从而对产品进行质量判定。而在发达国家，市场秩序和监管体系相对规范成熟，性能指标由生产厂家自己建立，并承担相应责任，因而在标准层面很少去设立具体的质量指标。

4 对我国体外诊断产品标准体系建设的建议

体外诊断标准是体外诊断产品研制、生产、使用和监管所遵循的统一技术要求，也是体外诊断产业发展水平的重要标志。当前，标准化法改革进入到深化阶段和战略推进阶段，医疗器械审评审批制度改革持续推进。开展质量提升行动，加强全面质量监管，全面提升质量水平，必须要做到标准先行。随着体外诊断产业的快速发展，体外诊断标准建设进入到发展关键时期。未来，将继续以“服务于监管、服务于产业发展”为目标，以需求为导向，持续开展体外诊断标准制修订工作。

4.1 继续加强体外诊断产品标准的制修订

体外诊断试剂产品项目种类多，涉及技术领域复杂。在科学技术的飞速发展背景下，新的检验项目和检验技术平台不断涌现。尽管目前发布的体外诊断国行标已不少，但体外诊断领域的标准制定和完善工作，远远跟不上体外诊断产品更新的速度，对标准需求仍然持续增长，今后工作中要进一步加强体外诊断产品技术标准的制修订工作。

4.2 完善体外诊断领域标准体系，加强标准协调性研究

经过长期的实践，体外诊断系统标准体系已经建立，基本能满足体外诊断产业发展需求，但是标准结构仍需进一步优化，产品标准居多，基础标准、方法标准少。在下一步的标准制修订工作中，更高效地发挥现有资源，将工作重心放在基础标准、通用标准和方法标准的制定上，加强标准协调性、适用性研究，形成一套符合我国国情的体外诊断领域标准体系。

4.3 做好基础研究和技术储备，加强重点标准的制修订

加强溯源和参考测量系统标准研究，关注质谱、数字PCR、高通量测序、即时检验（POCT）等新兴技术领域体外诊断标准体系的研究，加强突发公共卫生事件应急处置所需的标准，做好标准前瞻性研究和技术储备。

4.4 加大标准宣贯力度，提高标准执行能力

随着已发布标准数量的日益增多，要充分利用各种现代化信息手段，加强标准的宣贯，增进生产企业、管理部门、检验检测机构和临床使用单位等各方对标准的了解和可获得性，督促企业适时跟踪国行标制修订动态。