血清肿瘤标志物联合与动态检测用于结直肠癌患者病情监测的临床研究Δ

曹玉娟，王德林，杜 芳，郝龙英，曹 凤

(北京大学首钢医院肿瘤内科，北京 100041)

结直肠癌是严重威胁人类身体健康及生命安全的恶性肿瘤之一，其发病率呈逐年升高趋势[1-2]。结直肠癌的早期诊断、治疗效果及预后转归受多种因素影响[3]。近年来，随着分子生物学、免疫学及生物化学等相关学科的飞速发展，肿瘤标志物检测被广泛用于恶性肿瘤的诊断及疗效、复发和预后的判断[4-5]。本研究对结直肠癌患者血清中多项肿瘤标志物进行联合动态测定，分析其与肿瘤诊断、病情监测与预后评估的相关性，探讨其临床意义，现报告如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源

选取2014 年1月1日至2015年12月31日北京大学首钢医院收治的结直肠癌患者156 例作为观察组，男性87例，女性69例；年龄34～92岁，中位年龄61.5岁；结肠癌91例，直肠癌65例；TNM分期：Ⅰ期13例，Ⅱ期57例，Ⅲ期46例，Ⅳ期40例。选取同期同样病例数的结直肠良性疾病患者作为对照组，男性87例，女性69例；年龄34～92岁，中位年龄61.5岁；息肉63例，腺瘤38例，慢性结肠炎27例，其他良性疾病28例。

1.2 方法

自首诊后每3个月检测血清肿瘤标志物癌胚抗原(CEA)、糖类抗原19-9(CA19-9)、糖类抗原242(CA242)及糖类抗原125(CA125)水平。观察期为2年或至死亡，失访者按死亡统计。

1.3 观察指标

(1)比较观察组患者确诊后肿瘤标志物水平均值与对照组的差异；(2)按照世界卫生组织的TNM分期标准，将观察组患者分Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ及Ⅳ期，比较Ⅰ、Ⅱ与Ⅲ、Ⅳ期患者肿瘤标志物水平的差异；(3)观察组患者按照接受根治性手术与未接受根治性手术分组，比较接受根治性手术患者手术前后肿瘤标志物水平的差异；(4)根据根治性手术组患者观察期内有无明确肿瘤复发分为两组，比较两组患者肿瘤标志物水平的差异；(5)比较未接受手术治疗而在观察期接受姑息放化疗并取得客观缓解患者与未接受放化疗或已接受放化疗但未取得客观缓解患者肿瘤标志物水平的差异。肿瘤复发均经过病理组织或细胞学活检证实，或经过临床影像或内镜检查证实。

1.4 检测方法

早晨抽取空腹静脉血3 ml，分离血清后备用，严格按照生物免疫学临床操作规程的文件进行操作。采用CHITECT-i2000SR型化学发光分析仪(美国雅培)，所用试剂均为分析仪的配套试剂，质控正常。

1.5 统计学方法

2 结果

2.1 血清肿瘤标志物水平比较

(1)观察组患者CEA、CA19-9、CA242及CA125水平明显高于对照组，差异均有统计学意义(P<0.05)，见表1。(2)TNM分期Ⅰ、Ⅱ期患者CEA、CA19-9及CA125水平明显低于Ⅲ、Ⅳ期，差异均有统计学意义(P<0.05)，Ⅰ、Ⅱ期患者CA242水平低于Ⅲ、Ⅳ期，但差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。(3)101例患者接受了根治性手术，术后3个月，接受根治性手术患者CEA、CA19-9水平明显低于术前，差异有统计学意义(P<0.05)，而CA242、CA125水平较术前虽有一定程度下降，但差异无统计学意义(P>0.05)，见表3。(4)接受根治性手术患者(101例)中，29例患者观察期内有肿瘤复发，复发患者CEA水平明显高于72例未复发患者，差异有统计学意义(P<0.05);复发患者CA199、CA242水平亦高于未复发组，但差异无统计学意义(P>0.05)，见表4。(5)55例未接受手术治疗或仅接受姑息性手术治疗的患者中，13例患者接受了姑息性手术联合化疗并获得客观缓解，其CEA、CA199水平明显低于42例未接受化疗或化疗后未获得缓解的患者，差异有统计学意义(P<0.05)，见表5。

组别CEA/(ng/ml)CA19-9/(U/ml)CA242/(U/ml)CA125/(U/ml)观察组(n=156)7.98±1.2342.55±5.0828.23±2.7532.47±4.38对照组(n=156)1.36±0.468.89±1.195.56±0.7713.34±1.22

组别CEA/(ng/ml)CA19-9/(U/ml)CA242/(U/ml)CA125/(U/ml)Ⅰ期(n=13)4.03±0.5821.49±1.2815.26±1.0113.78±2.16Ⅱ期(n=57)4.35±0.6927.38±1.8615.67±1.1615.78±2.34Ⅲ期(n=46)21.38±1.1643.21±4.1233.64±3.0238.13±4.05Ⅳ期(n=40)22.86±1.9547.36±4.6835.32±3.1139.97±4.67

3 讨论

肿瘤标志物是指恶性肿瘤在其发生、发展、浸润及转移的过程中由肿瘤细胞合成、分泌，可预示肿瘤存在的一大类物质，其广泛存在于体液、血液、组织及细胞中，可用于协助早期诊断、治疗恶性肿瘤，及时测定可为判断肿瘤的预后提供必要的参考依据[6-7]。

组别CEA/(ng/ml)CA19-9/(U/ml)CA242/(U/ml)CA125/(U/ml)术前(n=101)6.25±0.4422.48±1.968.51±0.6711.98±1.09术后(n=101)2.21±0.3611.63±1.084.40±0.629.33±1.27

组别CEA/(ng/ml)CA19-9/(U/ml)CA242/(U/ml)CA125/(U/ml)复发组(n=29)6.64±0.5722.28±3.4517.44±2.2324.09±1.46未复发组(n=72)2.22±2.0616.38±1.5110.15±0.8816.03±1.42

组别CEA/(ng/ml)CA19-9/(U/ml)CA242/(U/ml)CA125/(U/ml)化疗有效组(n=13)11.43±2.2633.09±2.8222.48±3.8732.37±2.09无效或未治组(n=42)29.35±3.0758.59±6.5637.67±4.0545.43±5.58

本研究选取的4项肿瘤标志物为CEA、CA19-9、CA242及CA125，确诊为结直肠癌的观察组患者上述指标水平明显高于良性结直肠疾病的对照组，提示每项标志物均可作为结直肠癌诊断与鉴别的重要参考指标。

CEA是由正常结肠细胞和结肠腺癌细胞共同分泌的一类酸性糖类蛋白，普遍存在于消化系统恶性肿瘤中，因为结直肠癌细胞极性较为紊乱，因此其分泌的血清CEA会进入血液，使血液中CEA水平显著升高，且随着大肠癌分期的增高而升高[8]。2008年美国国立综合癌症网络大肠癌指南建议，对于T2期或更大病灶的患者，在2年内每3个月行1次CEA检测，如术后检测CEA水平升高，则可能预示手术未完全切除病灶或存在隐匿转移。研究结果显示，CEA对大肠癌复发的预测灵敏度为80%，特异性为70%[9]。对于接受系统辅助治疗的患者，在接受化疗后的4～6周内CEA水平升高应该予以重视[10]。本研究结果显示，观察组患者CEA水平明显高于对照组，差异有统计学意义(P<0.05)；TNM分期Ⅰ、Ⅱ期患者CEA水平明显低于Ⅲ、Ⅳ期，差异均有统计学意义(P<0.05)。证实了CEA水平升高在结直肠癌首次诊断中具有一定的特异性和灵敏度，且其水平与肿瘤负荷升高呈正相关，在分期升高时其水平明显升高；在手术切除病灶后或在化疗缓解后，CEA水平相应降低，但在肿瘤复发时又显著升高，故CEA动态监测是大肠癌临床诊断、治疗、病情监测及预后转归中最常用和最有价值的肿瘤标志物之一。

国内外均有用单一肿瘤标志物早期检测结直肠肿瘤的报道，但诊断特异性及灵敏度均不理想[11]。CA19-9是大肠癌组织中的神经节苷脂样物质，在血清中以黏蛋白形式存在，并随着肿瘤侵袭程度的加深显著升高，相对于CEA而言，CA19-9是更强且可被作为独立预后预测因子的标志物[12]。糖连抗原是唾液酸化的黏蛋白型糖类抗原，当发生肿瘤恶变时，肿瘤组织和血清中CA242水平可升高，且也是随肿瘤分期的升高而升高；在决定预后结果方面，尤其在预测大肠癌肺转移方面，CA242比CEA更具潜力[13]。CA125是由组织间皮细胞分泌的糖基抗原，当肿瘤细胞增长，组织负荷增大，刺激肿瘤间质细胞增生，CA125在血清的水平也随之升高，CA125在淋巴瘤、卵巢癌的血清肿瘤标志诊断中作用重大，近年来其在消化道肿瘤特别是晚期肿瘤中升高明显，也是评价结直肠癌肿瘤进展的重要参考指标[14]。本研究中，结直肠癌患者表现为某一项或多项肿瘤标志物水平联合升高，在患者临床治疗后及疾病的演变过程中，其肿瘤标志物水平的波动也不尽相同，CEA、CA19-9水平在肿瘤分期、治疗效果上似乎灵敏度更高，但CA242、CA125水平在肿瘤进展、晚期患者的预后转归方面也有补充参考价值。

综上所述，联合与动态检测肿瘤标志物CEA、CA19-9、CA242及CA125水平，对结直肠癌的诊断与病情监测有较高的临床应用价值。