毛壳属真菌感染研究现状

徐国波(XU Guo-bo)，周翠琼(ZHOU Cui-qiong)，王世君(WANG Shi-jun)，周 孟(ZHOU Meng)

(1 贵州医科大学药学院，贵州 贵阳 550025； 2 国家苗药工程技术中心 教育部民族药与中药开发应用工程研究中心，贵州 贵阳 550004； 3 贵州医科大学附属医院，贵州 贵阳 550004)

真菌感染是因一种或多种真菌侵袭导致的疾病，占医院感染的29.94%[1-2]。然而，随着侵入性操作、器官移植、广谱抗菌药物和化学治疗药物应用的不断增加，真菌感染率逐年上升[3]。目前，报道的真菌感染致病菌有假丝酵母菌、曲霉菌、毛霉菌和隐球菌等菌种[4-5]，其中以假丝酵母菌最常见[6-7]。然而，临床上仍有少部分真菌感染由于临床病例收集不集中且报道较少，导致诊断较为复杂，甚至因治疗不及时使患者病情恶化，因此，全面掌握相关病原菌信息是解决治疗问题的关键。

毛壳菌属(Chaetomium)真菌隶属于子囊菌门(Ascomycota)核菌纲(Pyrenomycetes)粪壳目(Sordariales)毛壳菌科(Chaetomiaceae)[8]，是腐生子囊菌中数量最多和意义较大的类群之一，其主要形态特征为：子囊果表生，顶端具孔口，表面通常覆有顶生附属丝和侧生附属丝；子囊束生，具柄，易消解；子囊孢子单胞，无隔，形成之初为灰色，成熟后为褐色或灰橄榄色，表面光滑，具有1～2个明显的芽孔[9-11]。毛壳属真菌的种名超过400个[12]，广泛分布于空气、土壤、植物等[13-15]，其代谢物开发应用于农业和医药领域[16-17]。近年来，随着医疗诊断水平的提高，毛壳菌作为一种真菌感染致病菌报道逐渐增加。毛壳属真菌为条件致病真菌，一般感染免疫力低下患者，所致的常见疾病有甲真菌病、暗色丝孢霉病、腹膜透析相关性腹膜炎、中枢神经感染及肺等脏器感染。因该属真菌作为感染病原体报道较少，且容易被忽视，常造成严重的后果。本文对感染前患者基础疾病、感染后临床表现以及应采取的控制措施进行综述，为临床预防和控制毛壳属真菌感染提供依据。

1 毛壳属真菌感染疾病

1.1 甲真菌病 甲真菌病是由皮肤癣菌、酵母菌及霉菌引起的甲板和甲下组织感染[18-19]，一般患者的甲板临床表现为浑浊、增厚、变色、翘起、表面凹凸不平、萎缩、分离、脱落、钩甲以及甲沟炎等。毛壳菌属真菌是引起甲真菌病的致病菌之一，其中球毛壳菌(C.globosum)最常见。患者感染部位一般为脚趾，少数为手指。临床上表现为指甲呈褐色或黑色，或指甲上有散在的黑点，甲剥离，甲床角化过度，甲沟炎等。毛壳属真菌感染的甲真菌病可发生在各年龄阶段的人群，尤其是有外伤史的人群。采用口服、外用抗生素可治疗，已报道的患者具体感染部位，感染病原菌株及治疗方案见表1。

表1 毛壳属真菌所致甲真菌病病例及治疗方案

/:未报道

1.2 暗色丝孢霉病 暗色丝孢霉病是指由暗色真菌引起的皮肤、皮下组织甚至系统性感染，以皮肤和皮下暗色丝孢霉病最常见[30-32]。1988年Costa等[33]报道1例由C.globosum引起的皮肤暗色丝孢霉病，该患者是因搬运木材时右手臂受伤，之后出现大小不一的皮损，表现出丘疹、结节和结痂现象，连续2周每天外用10%的奥昔康唑2次后，皮损愈合。国内报道的由C.globosum和C.murorum所致的皮肤暗色丝孢霉病，皮损集中于患者四肢、面部等易于搔抓之处，表现为暗红色结节及边缘清楚的斑块，表面覆有少量紧密黏着的白色鳞屑，也有类似上例报道的结节和结痂[34-35]。近10年，中国[36]、意大利[37]、印度[38]、马来西亚[39]等国家都相继报道过由C.globosum、C.strumarium引起皮肤、皮下组织感染。系统性暗色丝孢霉病多由皮肤、皮下组织感染经血行播散所致，可累及肺、骨骼、脑、肝、脾等，常表现为化脓性、肉芽肿性炎性损害，可有组织坏死[30]。免疫缺陷者毛壳菌系统性感染后甚为严重。1989年Anandi等[40]报道1例由球毛壳菌所致的脑暗色丝孢霉病，患者在肾移植2个月后出现头痛、呕吐、视力模糊、行走困难，后来发展为左侧偏瘫，右上第七神经麻痹,昏迷，最终死于脑脓肿。此后，因免疫力受损并由毛壳菌感染所致暗色丝孢霉病病例报道逐渐增多(见表2)[41-46]。该类系统性暗色丝孢霉病大多因器官移植使免疫力降低，且均涉及脑、肺等重要脏器的感染，患者预后差，病死率高。

表2 毛壳属真菌所致的暗色丝孢霉病病例及治疗方案与预后

/：未报道

1.3 腹膜透析相关性腹膜炎 腹膜透析相关性腹膜炎以细菌性腹膜炎(bacterial peritonitis，BP)较常见，真菌性腹膜炎(fungal peritonitis，FP)相对少见(占所有腹膜炎的1%～15%)，但与前者相比，FP有较高的病死率[47-48]。Febré等[49]随机对49瓶腹膜透析液进行微生物检测，发现2%的微生物污染是由C.globosum引起的，提示可能引起外源真菌感染性腹膜炎。Baer等[50]回顾昆士兰地区1998—2010年384例腹膜炎，真菌感染患者中约10%由毛壳菌属真菌引起。根据腹膜透析相关性腹膜炎治疗指南，FP一旦明确诊断后，应尽早拔管，以保护腹膜功能和降低患者病死率。

1.4 肺部真菌感染 肺部真菌感染是由真菌感染引起的支气管-肺部疾病，占内脏真菌感染的60%以上[51]。感染途径有内源性感染、外源性感染和继发侵袭性感染。当患有基础病，如血液病、恶性肿瘤及器官移植等导致机体免疫力低下的疾病时，可增加肺部真菌感染的机会[52]。1996年Yeghen等[53]报道1例急性骨髓白血病患者，尽管注射了两性霉素B进行预防，仍发生由C.globosum引起的典型肺部感染；此后又报道患有韦格纳肉芽肿病、糖尿病等基础疾病的患者发生由C.globosum导致的侵袭性肺部感染，使用脂质体两性霉素B和伏立康唑成功治愈[54]。Wang等[55]从1例老年患者的多份气管吸出物中分离出C.atrobrunneum和烟曲霉菌，最后诊断为肺部毛壳菌和烟曲霉混合感染，且C.atrobrunneum为主要致病菌，体外测定伏立康唑和两性霉素B对C.atrobrunneum具有较高的敏感性，MIC分别为0.75和0.064 μg/mL[56]。

1.5 中枢神经系统真菌感染 毛壳属真菌引起的中枢神经系统感染报道较少。1995年Abbott等[57]报道3例由C.strumarium导致的脑脓肿，患者均有静脉吸毒史，因免疫力降低，条件致病菌感染机会的增加所致。2005年又发现1例有静脉吸毒史的25岁美国年轻男子因C.strumarium引起的致命的脑部原发感染[58]。Thomas等[59]报道1例由C.atrobrunneum引起的脑脓肿，感染发生在骨髓移植后。Waqas等[60]报道1例免疫力正常的女性因毛壳属真菌引发脑部感染，后来发展为多发性脓肿。上述患者在发现真菌感染后，均使用两性霉素B、伏立康唑等抗真菌治疗，但因自身免疫力下降及感染部位特殊，所有患者均死亡。

1.6 眼部真菌感染 眼部真菌感染是一种致盲率较高的眼部疾病，最常见的是角膜真菌感染，占感染性角膜炎的50%以上，其病因有眼部外伤史(尤其是植物性外伤史)、长期应用糖皮质激素、抗菌药物滥用、长期佩戴角膜接触镜、既往有眼表疾病或全身免疫力低下等因素[61-62]。Kaliamurthy等[63]报道1例毛壳菌属真菌导致的角膜炎，患者被干草损伤右眼后发生感染，表现为角膜溃疡和前房积脓，视力降低，给予局部那他霉素和环喷托酯滴眼液，4周后症状消失。Tabbara等[64]报道1例霍奇金淋巴瘤和再生障碍性贫血的11岁男性患儿，在造血干细胞移植后(且接受全身类固醇和环孢霉素治疗2个月)出现视力下降，被诊断为由C.atrobrunneum引起的视网膜炎，接受静脉注射伏立康唑，病情改善。Balne等[65]报道由C.atrobrunneum导致的真菌性角膜炎，患者无外伤史，在给予外用那他霉素和口服酮康唑后，症状消失。

2 结束语

毛壳属家族属于子囊菌亚门中的一员，以往少见其有致病性。近年来，发现其为真菌病的新条件致病菌。由于此类真菌引起的感染难于诊断，容易被忽视，又因其病例较少，故所引起的感染危害更大[66-67]。因此，提高医务人员对毛壳菌属真菌及其感染危害性的认识是预防和诊断该类疾病的前提。

在临床上，除了采用常规的真菌感染诊断方法，如直接涂片法、真菌培养法及病理学组织检查等，应结合现代诊断技术，如G试验、GM试验及聚合酶链反应(PCR)技术进行辨识，为真菌感染治疗方案提供可靠的实验室依据[68-69]。迄今，抗菌药物治疗仍然是临床上感染类疾病治疗的重要手段，但由于抗真菌药物的种类不断增多和大量不合理使用，真菌耐药现象给临床治疗带来了严峻挑战。药敏试验是临床合理选择抗菌药物的重要依据[70]。如有药物敏感性试验发现C.globosum和C.brasiliense对唑类抗真菌药物(如伊曲康唑、酮康唑、伏立康唑)和丙烯胺类药敏感[20,26,36]，而对5-氟胞嘧啶和氟康唑耐药[71]。

总之，毛壳属真菌因种类繁多，并且各患者的基础病不同，导致毛壳属真菌感染疾病种类错综复杂。本文仅对已报道的毛壳属真菌感染进行总结，为医务人员了解该类真菌感染疾病奠定基础。