循证案例：重度食管胃静脉曲张出血二级预防的治疗选择

杨凯奇， 曾晓清， 陈世耀

复旦大学附属中山医院消化科，复旦大学循证医学中心，上海 200032

1 病例

患者，男，47岁，因“呕血、黑便1 d”于2017年11月21日入院。患者有乙肝病史20年，2017年7月查HBsAg(-)，HBV DNA多次低于检出下限，目前未抗病毒治疗，否认饮酒史。临床评估：患者入院后Child-Pugh分级为B级(8分)，终末期肝病模型(MELD)评分为20.93分，MELD-Na评分为12.98分。2017年11月22日查血红蛋白114 g/L，血小板40×109L-1，白细胞1.40×109L-1，凝血酶原时间16.4 s，甲胎蛋白3.1 ng/ml，铜蓝蛋白0.12 g/L。2017年11月23日门脉CTA示肝硬化，门脉高压，食管胃底静脉明显曲张，食管、胃壁外巨大血管池，脾大、腹盆腔少量积液(见图1)。2017年11月24日胃镜见重度食管胃静脉曲张(见图2)。2017年11月24日我院测肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient，HVPG)：17 mmHg。

2 临床问题及诊疗证据

食管胃静脉曲张出血是肝硬化的常见并发症，也是肝硬化患者死亡的主要原因。尽管近年来随着诊断和治疗方式的改善，静脉曲张出血的死亡率显著下降[1-2]，但仍较高，为12%～22%[3-5]。静脉曲张出血二级预防的目标是在第一次出血至少5 d后开始防止复发性静脉曲张出血，如果未通过适当的治疗预防再出血，1年内再出血的发生率高达60%，死亡率达33%[6]。因此，二级预防非常重要。二级预防措施包括药物治疗、内镜治疗、外科或放射介入治疗—如何为患者推荐治疗手段成为问题。

图1 门脉CTA A～D：肝脏表面凹凸不平，比例失调，肝实质密度欠均，门脉主干增宽，食管下段及胃底见扩张扭曲静脉，局部呈瘤样增宽(如箭头所示)，脾脏明显增大，密度欠均

图2 胃镜 A：重度食管静脉曲张，部分呈串珠样，下段黏膜红色征(+)；B：胃底小弯侧见3条1.0～1.5 cm曲张静脉，红色征(+)，Sarin分型GOV1型；C：门脉高压性胃病，胃体黏膜充血水肿，呈花斑样改变；D～E：“食管静脉曲张套扎+胃静脉曲张组织粘合剂”术中；F：内镜术后

2.1为预防重度食管胃静脉曲张患者再出血，如何选择治疗方案结合近年来的临床研究(见表1～2)及指南(见表3)，肝硬化食管静脉曲张出血二级预防的一线治疗为标准非选择性β受体阻滞剂(non-selective beta-blockers，NSBBs)联合内镜下静脉曲张套扎术(endoscopic variceal band ligation，EVL)治疗，直到彻底根除静脉曲张。近期的一个Meta分析显示，在预防再出血方面，这种方案优于单用EVL，但仅比药物治疗略好且对生存无影响[18]。关于胃静脉曲张出血的二级预防，内镜下组织胶注射治疗(gastric variceal obturation，GVO)建议用于GOV2型或IGV1型患者，GOV1型的二级预防方法为套扎或组织胶治疗。

目前，经颈静脉肝内门体静脉分流术(transjugular intrahepatic portosystemic shunt，TIPS)几乎取代了外科分流，因为其减少了手术的死亡率和并发症发生率，且疗效类似。聚四氟乙烯覆膜支架TIPS比二级预防标准治疗(NSBBs+EVL)在降低再出血风险上更好[19]。更新的研究发现，TIPS在预防胃静脉曲张再出血方面比组织胶注射更有效，但生存率和并发症发生率相近[12]。TIPS不能提高生存率，且肝性脑病发病率更高。

表1 关于食管胃静脉曲张二级预防治疗方案的临床研究Tab 1 Clinical study on the secondary prophylaxia treatment of gastroesophageal varices

表2 关于食管胃静脉曲张二级预防治疗方案的临床研究Tab 2 Clinical study on two stage prevention and treatment of gastroesophageal varices

表3 关于食管胃静脉曲张二级预防治疗方案的指南推荐Tab 3 Guidelines for secondary prophylaxis of gastroesophageal varices

注：指南2～4为胃静脉曲张的二级预防。EVL：内镜下静脉曲张套扎术；5-ISMN： 5-单硝酸异山梨醇酯；GV：胃静脉曲张；GVO：内镜下组织胶注射术；NSBBs：非选择性β受体阻滞剂；TIPS：经颈静脉肝内门体静脉分流术；Hassab术：脾切除联合贲门周围血管离断术食管胃静脉曲张；GEV：食管胃静脉曲张；BRTO：经静脉球囊闭塞逆行栓塞术。

因此，选择高危患者推荐TIPs治疗更合适，对于进展期肝衰竭(Child C级，<14分)，血管活性药物治疗仍有活动性出血和HVPG非常高(HVPG≥20 mmHg)的患者，早期TIPS可降低其出血、再出血和死亡率[20]。

脾切除术联合分流或断流术预防再出血的效果好，3年再出血率和生存率分别为11.1%和71.9%。但其应用受患者肝功能限制，且术后并发症较多[21-22]。

根据指南进行再出血预防可能存在问题，即首选措施失败之后可能患者死亡失去备选措施的机会，因此，对预防再出血内镜治疗失败的患者能否提前预测，并进行分层管理。

2.2影响一线治疗预后的因素

2.2.1 高HVPG与内镜治疗后再出血及生存率的关系：研究表明，静脉曲张再出血的风险与HVPG相关[23-24]。门脉压力影响食管静脉曲张的预后[25-26]。LI等[27]的研究发现，在使用EVL+β受体阻滞剂进行二级预防组中，高HVPG(HVPG>20 mmHg)的患者静脉曲张复发的速度和再出血的发生率高于低HVPG(HVPG≤16 mmHg)的患者。对于中等HVPG(HVPG>16 mmHg且≤20 mmHg)的患者，经皮经肝静脉曲张栓塞术(percutaneous transhepatic variceal embolization，PTVE)组的静脉曲张再出血率低于EVL+β受体阻滞剂组(7.7%vs35.7%，P=0.165)。对于高HVPG的患者，TIPS组的静脉曲张再出血率低于EVL+β受体阻滞剂组(7.7%vs45.5%，P=1.000)。即TIPS更适用于高HVPG的患者。另一项研究[28]比较了PTVE和TIPS治疗食管静脉曲张的远期疗效，包括再出血率、生存率和肝性脑病的发生率。结果表明，改良PTVE与TIPS在预防静脉曲张再出血方面相似，但PTVE组肝性脑病发生率明显低于TIPS组。根据这些研究，LI等[27]提出对于中等HVPG的患者，PTVE可能比TIPS更合适。

2.2.2 食管外/胃壁外血管团与内镜治疗预后：IRISAWA等[29]的研究发现，在38例进行内镜下硬化剂注射治疗的患者中，有10例(26.3%)平均10.9个月出现内镜下复发。相较于未出现复发的患者，复发患者的重型食管周围侧支静脉(>2 mm)的发生率和穿支静脉的直径显著增加(P<0.001)(8/10，80.0%vs2/28，7.1%；2.00 mmvs0.32 mm)，而食管胃交界处静脉的存在与复发无关。此前的研究也显示，重型食管旁侧支静脉(>5 mm)与较高的静脉曲张复发率和再出血率有关[30-31]。

穿支静脉将食管静脉曲张与食管壁外侧支静脉相连，只能通过超声内镜发现。大型食管静脉曲张的出血风险较高与穿支静脉的数量和大小有关[30]。此外，有研究发现，存在胃左静脉前支可导致内镜治疗效果不佳[32]。

2.2.3 其他：肝硬化患者静脉曲张出血经内镜治疗后再出血的独立危险因素包括自身免疫性肝病、Child C级、凝血酶原时间延长、门静脉血栓、重度静脉曲张(直径>20 mm)或伴红色征、大量腹水等[33-35]。而门静脉内径宽或Child分级高说明肝储备功能差，发生再出血的风险较高[36]。

2.3一线治疗失败后的治疗选择指南推荐，一旦药物或内镜治疗失败，TIPS应在早期(72 h内)实施。对于Child A、B级的患者，优先考虑TIPS，在无进行TIPS治疗条件时再考虑外科分流术。对Child C级者肝移植是理想的选择。目前国内外尚无高质量临床试验评价内镜治疗、TIPS与外科手术的效果及安全性。因此，肝硬化急性食管静脉曲张出血抢救时，应根据医师经验及医院的综合医疗技术条件选择治疗的时机和方法。此外，经静脉球囊闭塞逆行栓塞术(balloon-occluded retrograde transvenous obliteration，BRTO)可应用于胃底静脉曲张合并门体分流的患者及TIPS禁忌的患者[19]。

3 该患者的治疗情况及结果

患者的情况：Child B级，HVPG为17 mmHg，门脉CTA示食管胃底静脉明显曲张，食管、胃壁外巨大血管池。结合文献证据，经分层管理评估，该患者属内镜治疗后再出血高危人群，建议TIPS治疗。但由于患者及家属的强烈意愿，选择于2017年11月24日行食管静脉曲张套扎+胃静脉曲张组织粘合剂治疗。由于NSBBs是否作为GVO注射治疗的辅助治疗，不改变临床结局，故患者未接受NSBBs。2017年12月5日患者呕血约500 ml，黑便，当日夜间至我院急诊。查Hb：70 g/L；PT：32 s；TB：31.3 μmol/L；Alb：14 g/L；血氨：33 μmol/L。予抑酸、止血、降门脉压力、Vit K1等治疗。2017年12月6日上午解数次暗红色血便，神志淡漠，四肢湿冷，脉弱。予输血、升压治疗。2017年12月6日下午急行“TIPS+胃冠状静脉栓塞术”；术后未再呕血、便血，但出现意识障碍，怀疑为肝性脑病，予对症治疗。术后4 d，患者神志转清，对答基本切题，随访凝血功能、肝功能、炎症指标等均明显好转。术后15 d逐渐过渡至口服药物治疗，患者恢复良好出院。术后随访至今，未再出血。

4 我们课题组的研究/观察结果及对患者的分析

我们课题组[37]评估了极高HVPG对食管胃静脉曲张二级预防患者内镜治疗预后的影响。HVPG极高组和非极高组1年再出血率分别为37.9%和27.6%(P=0.293)；2年再出血率分别为51.7%和29.9%(P=0.033)；3年再出血率分别为1.7%和29.9%(P=0.033)。通过内镜治疗进行食管胃静脉曲张二级预防的HVPG极高的患者，中长期再出血率较高，但内镜治疗后1年内的短期预后不受HVPG影响。

除高HVPG之外，CTA检查可见食管、胃壁外巨大血管池，可能是该患者治疗失败的重要因素，这例患者应优先推荐TIPs治疗，而非内镜治疗，或许能避免患者首次内镜治疗失败的风险，这也是危险分层的依据之一。

基于类似患者情况，我们课题组[38]对170例既往反复通过内镜治疗进行食管胃静脉曲张出血二级预防的患者进行了病例对照研究。在170例观察者中，106例对内镜治疗效果不佳(再出血或者静脉曲张消失不理想)，64例内镜治疗效果。胃旁静脉、胃穿支静脉和食管穿支静脉的存在与患者治疗疗效不佳有关(P<0.001)。课题组前瞻性队列研究也证明了这一结论。

5 总结

依据临床指南推荐是预防肝硬化食管胃静脉曲张再出血的重要依据。指南强调证据、结合临床医师的经验、考虑患者需求进行临床实践。充分评估患者情况，个体化处理是循证医学临床实践的提升。总结该患者首次治疗失败的经验，开展临床研究和经验总结，提出特殊人群的处理证据和推荐意见：对食管胃静脉曲张再出血的高危人群应详细评估其危险因素，包括Child分级，HVPG水平，内镜检查食管胃静脉曲张程度，CTA检查评估是否存在门脉血栓、肝肿瘤等，并基于此进行危险分层。除指南推荐的TIPs治疗选择之外，对存在胃壁、食管壁外巨大血管池患者，内镜治疗不宜作为首选推荐，包括TIPs在内的其他方法应优先考虑。