早期应用乌司他丁联合奥曲肽和血必净对重症急性胰腺炎患者炎性反应和免疫功能的影响

张继乔，谭家武，高 峰，张 辉，杨谋冠

重症急性胰腺炎(SAP)起病急、病情进展迅速，占急性胰腺炎患者的10%～20%，是多种病因引起的胰腺酶激活，以胰腺局部炎性反应为主要特征，伴或不伴其他器官功能改变的疾病[1]。据相关研究显示，SAP在发生后0.5 h内，血清炎性因子，如肿瘤坏死因子-α(TNF-α)即可检测[2]。通常将炎性因子作为评估胰腺出血坏死情况、判断患者预后，以及是否出现继发腹膜炎、感染、休克等并发症的指标[3]。乌司他丁联合奥曲肽和血必净具有抗感染、抑制胰蛋白酶等作用，可迅速改善病情，且SAP患者早期存在免疫抑制、过度炎性反应，三者联合使用可显著抑制炎性反应，恢复免疫功能[4-5]。本研究早期应用乌司他丁联合奥曲肽和血必净对SAP进行治疗，取得显著临床效果，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2014年1月—2017年6月我院收治的92例SAP患者为研究对象。①纳入标准：患者临床症状及实验室检查均符合《中国急性胰腺炎诊治指南》中有关SAP的诊断标准[6]；发病至入院时间<72 h；平均急性生理与慢性健康(APACHE Ⅱ)评分≤25分。②排除标准：近期合并消化性溃疡、肠炎、肠穿孔等消化性疾病或感染性疾病者；近期使用酶抑制剂、生长抑素、降钙素等药物者；既往过敏体质者；合并心血管疾病及重要脏器损伤者。本研究经医院伦理委员会批准，所有患者均签署相关知情同意书。根据住院单双号随机分为常规组42例和联合组50例。其中常规组男23例，女19例；年龄22～56(42.5±8.4)岁；APACHE Ⅱ评分6～25(15.3±3.1)分；发病至入院时间3～14(3.5±0.8)h。联合组男29例，女21例；年龄21～52(45.6±9.3)岁；APACHE Ⅱ评分6～25(14.4±3.2)分；发病至入院时间3～18(3.7±0.9)h。两组性别、年龄、APACHE Ⅱ评分和发病至入院时间比较差异均无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2治疗方法 所有患者入院后均予以常规治疗，包括禁食、胃肠减压、纠正水电解质紊乱、抗感染等综合治疗，必要时予以镇痛治疗。常规组在常规治疗基础上予以奥曲肽(成都圣诺生物制药有限公司,国药准字：H20153160)0.2 mg加入50 ml生理盐水中，持续静脉泵入，1/8 h，连续治疗7～14 d；血必净(天津红日药业股份有限公司,国药准字：Z20040033)100 ml静脉滴注，2/d，连续治疗7 d。联合组在常规组基础上加用乌司他丁(广东天普生化医药股份有限公司,国药准字：H20040505)10万U于250 ml 5%葡萄糖注射液中，静脉滴注，2 h内滴完，2/d，连续治疗7～14 d。

1.3观察指标 ①炎性指标及血淀粉酶：于治疗前、治疗3 d和14 d时抽取空腹外周静脉血3 ml，经离心后取上清液备用。采用酶联免疫吸附试验检测TNF-α、白介素-6(IL-6)，试剂盒由厦门慧嘉生物科技有限公司提供；采用免疫荧光法检测C反应蛋白(CRP)，试剂盒由广州万孚公司提供；采用速率法检测血淀粉酶，相关试剂由VITROS公司提供。②免疫功能：于治疗前和治疗14 d时检测T淋巴细胞亚群。③并发症：记录两组急性肾衰竭、休克、麻痹性肠梗阻和消化道出血的发生情况。

1.4疗效评价 根据中华医学会急性胰腺炎诊治指南判定标准，观察患者生化指标和炎性因子评估其疗效[6]。治愈：患者经治疗3 d后腹部症状完全消失，无恶心呕吐、上腹部压痛，血尿淀粉酶降至正常水平，或降低幅度超过75%。显效：治疗7 d内，患者临床症状消失，实验室指标恢复正常，血尿淀粉酶明显降低，或降低幅度超过50%。有效：治疗10 d内，患者临床症状消失，实验室指标恢复正常。无效：治疗10 d以上，患者临床症状及体征未得到明显改善，甚至恶化。总有效率=(治愈+显效+有效)/总例数×100%。

2 结果

2.1临床疗效比较 联合组总有效率显著高于常规组(P<0.05)。见表1。

表1 两组重症急性胰腺炎患者临床疗效比较[例(%)]

注：常规组在常规治疗基础上予以奥曲肽和血必净，联合组在常规组基础上予以乌司他丁；与常规组比较，aP<0.05

2.2炎性指标及血淀粉酶比较 治疗前，两组TNF-α、IL-6、CRP和血淀粉酶比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗过程中两组TNF-α、IL-6、CRP和血淀粉酶均呈先增后降趋势，组内比较差异均有统计学意义(P<0.05)。治疗3 d和14 d时，联合组TNF-α、IL-6、CRP和血淀粉均显著低于常规组(P<0.05)。见表2。

表2 两组重症急性胰腺炎患者炎性指标及血淀粉酶比较

注：常规组在常规治疗基础上予以奥曲肽和血必净，联合组在常规组基础上予以乌司他丁；TNF-α为肿瘤坏死因子-α，IL-6为白介素-16，CRP为C反应蛋白；与治疗前比较，aP<0.05；与治疗3 d比较，cP<0.05；与常规组比较，eP<0.05

2.3免疫功能比较 治疗前，两组CD4+、CD8+、CD4+/CD8+比较差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后，两组CD4+、CD4+/CD8+显著高于治疗前，CD8+显著低于治疗前(P<0.05)；且联合组CD4+、CD4+/CD8+高于常规组，CD8+显著低于常规组(P<0.05)。见表3。

表3 两组重症急性胰腺炎患者免疫功能比较

注：常规组在常规治疗基础上予以奥曲肽和血必净，联合组在常规组基础上予以乌司他丁；与治疗前比较，aP<0.05；与常规组比较，cP<0.05

2.4并发症发生情况 联合组休克和消化道出血的发生率均显著低于常规组(P<0.05)。两组急性肾衰竭和麻痹性肠梗阻发生率比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

表4 两组重症急性胰腺炎患者并发症发生情况[例(%)]

注：常规组在常规治疗基础上予以奥曲肽和血必净，联合组在常规组基础上予以乌司他丁；与常规组比较，aP<0.05

3 讨论

胰腺是人体兼有内分泌和外分泌功能的器官，其分泌的多种消化酶在营养物质的消化中起着主导作用[7]。当胰腺炎发生时，因胰腺分泌功能受损，同时伴有大量消化液外漏，导致消化液对周围脏器组织产生“自身消化”，并出现炎性级联瀑布反应，引发多器官功能受损[8-9]。循证医学进行大量研究表明，在SAP疾病早期采取手术治疗可加重机体炎性反应，甚至引发体循环代谢紊乱，而持续高代谢和蛋白营养不良、免疫抑制等导致术后并发症发生率明显上升，故疾病早期应以非手术治疗为主[10-11]。在SAP发生发展过程中，炎性因子、免疫功能与患者的预后密切相关，TNF-α、CRP等能够在细胞水平和亚细胞水平产生级联反应，促进IL-6、IL-1等产生[12]，且浓度随着病情加重而逐渐升高，形成恶性循环；此外，TNF-α还可作用于内皮细胞，增加毛细血管的通透性，形成血栓，导致周围细胞缺血坏死，继而诱发系列组织功能损伤[13]。相关研究显示，过度的炎性反应可导致机体器官损伤，同时还可造成免疫功能低下[14-15]。胰腺炎患者免疫功能改变主要与Th活性降低有关，胰腺炎中后期，机体呈现由免疫过激为主转为免疫抑制为主[16]。特别是SAP患者，其细胞免疫中辅助T细胞功能受到抑制，增殖能力减弱，IL-2释放降低，而CD4+T淋巴细胞是IL-2的来源，CD4+T淋巴细胞的减少导致机体免疫功能下降，对感染的抵抗力降低[17]。此外，胰腺炎患者因胰腺功能障碍、炎症等引起的高代谢促使机体能量需求增多而供给不足，同样严重影响机体免疫功能[18]。因此早期治疗时，不仅需进行抗感染，还需提高免疫能力等综合治疗。

乌司他丁属一种酸性蛋白，具有广谱蛋白水解抑制性，同时还可避免白细胞过度激活及炎性介质的释放，缓解炎性因子引起的器官损伤[19]。奥曲肽是一种八肽环状化合物，与生长抑素功能相似，可有效控制缩胆囊素、胰酶泌素等分泌，从而抑制胆汁排空，保护胰腺实质细胞[20]。血必净的主要成分是赤芍、川芎、丹参、红花、当归等，可有效改善血管微循环，具有扩张血管、改善组织灌注，调节免疫功能，继而保护各个组织器官[21]。临床较为常用的是奥曲肽和血必净，以及乌司他丁联合奥曲肽或血必净治疗，但有关三者联合使用对SAP患者免疫功能影响的相关文献较为少见。本研究结果显示，联合组的炎性因子水平呈先升后降趋势，且升高幅度显著低于常规组；且联合组免疫抑制现象显著改善，明显优于常规组。充分表明早期应用乌司他丁联合奥曲肽和血必净治疗可有效抑制SAP患者炎性因子及淀粉酶等消化酶释放，继而改善周围组织和脏器的损伤，增强疗效；本研究还显示，两组均出现急性肾衰竭、休克、消化道出血、麻痹性肠梗阻等并发症，这是由于SAP发生时，机体为应对严重刺激而出现系列反应，神经、内分泌、免疫3大系统互相影响，多种炎性因子、免疫抑制及激素改变等生理现象造成脏器损伤、内环境紊乱，继而出现上述并发症。经联合用药后，可改善患者临床症状，提高免疫功能，继而缓解并发症，改善预后。

综上所述，乌司他丁联合奥曲肽和血必净治疗SAP效果显著，可改善T淋巴细胞免疫功能，有效降低炎性因子水平，并减少术后并发症发生率。