乌苯美司胶囊联合化疗治疗晚期肺癌的前瞻性研究*

母丹 王敏 付波

(成都医学院第二附属医院·核工业四一六医院肿瘤科，四川 成都 610051)

肺癌在各类恶性肿瘤中具有最高发病率与死亡率。各类肺癌中，非小细胞肺癌(Non-Small Cell Lung Cancer,NSCLC)所占比率约为80%，并且恶性度高，其中60%左右患者确诊时已经发展至中晚期，无法获得根治性手术疗效，5年生存率较低[1]。有研究指出，免疫力降低与恶性肿瘤发生及进一步发展存在密切联系，化学药物尽管可对晚期NSCLC产生一定疗效，可是细胞毒性治疗也能影响患者免疫功能，故寻找一种在改善疗效的同时增强机体免疫能力的治疗药物具有重要意义[2-3]。乌苯美司可对肿瘤细胞侵袭以及增殖产生直接抑制作用，并提高T淋巴细胞与B淋巴细胞功能。本文以60例NSCLC病例作为研究对象，探讨乌苯美司胶囊联合紫杉醇和顺铂(TP)化疗治疗晚期肺癌的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年2月～2016年10月我院收治的60例NSCLC病例纳入研究，以随机数字表法分为两组进行前瞻性研究，各30例。对照组男18例，女12例，患者年龄40～70岁，平均(50.26±6.43)岁，病程2～15个月，平均(6.32±0.74)个月；癌症种类：鳞癌12例，腺癌15例，腺鳞癌3例；病理分期：IIIB期7例，IV期23例。观察组男21例，女9例，患者年龄42～68岁，平均(49.83±6.25)岁，病程3～16个月，平均(6.45±0.83)个月；癌症种类：鳞癌10例，腺癌14例，腺鳞癌6例；病理分期：IIIB期5例，IV期25例。两组性别、年龄、病程、病理分期及癌症种类等基线资料比较无统计学意义(P>0.05)。入选标准 ①年龄≥40岁，初次治疗，无化疗史。②经细胞学或者病理组织学检查为晚期NSCLC，不能接受手术治疗。③依据国际肺癌研究协会(IASLC)NSCLC分期标准[4]，临床分期证实为IIIB～IV期。④Karnofsky功能状态(KPS)评分达到60分。⑤可耐受不少于2周期治疗，并能测量病灶。⑥患者知情同意。⑦符合伦理委员会具体审批要求。排除标准 ①合并严重心血管病。②肝肾功能障碍。③其他恶性肿瘤。④伴随水肿、糖尿病、消化道梗阻、感染以及凝血功能障碍等。⑤预期生存时间不到3个月。

1.2 治疗方法 60例患者均接受全身TP化疗：对照组给予紫杉醇联合顺铂方案化疗，紫杉醇(国药准字号：H20058719，生产厂家：扬子江药业集团有限公司)，175mg/m2，静滴1d；顺铂(国药准字号：H20040813，生产厂家：江苏豪森药业集团有限公司)，25mg/m2，静滴1～3d。观察组采用TP化疗方案联合乌苯美司胶囊(国药准字号：H20123287，生产厂家：四川绿叶制药股份有限公司)30 mg/d，每日清晨空腹状态下服用。4周为一个疗程，使用6个疗程。两组TP方案均以21天为一个周期，至少化疗两个周期，并在每个周期结束后对其不良反应进行评估，如果不良反应达到Ⅳ度，需将化疗药物剂量减少25%，如果患者出现不耐受情况或者病情进展，需当即终止化疗。患者化疗前后均使用5-HT3受体拮抗剂进行预防性止吐，并且定期接受心电图、血常规以及肝肾功能检查，一旦产生异常必须给予及时处理。治疗结束后，对两组患者进行随访，记录患者无进展生存期(PFS)。

1.3 观察指标 比较两组患者短期疗效(化疗两个周期后)、PFS，治疗前后免疫功能[T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+)、NK细胞比例]、生存质量核心量表(QLQ-C30)评分及不良反应情况。依据实体肿瘤疗效具体评价标准(RECIST1.1)[5]对患者疗效进行判定：完全缓解(CR)：患者靶病灶消失，不见新病灶，同时肿瘤标志物恢复正常，并且维持时间≥4周；部分缓解(PR)：患者靶病灶最大径值总和减少不低于30%，并且维持时间≥4周；稳定(SD)：患者靶病灶最大径值总和减少低于30%或增加低于20%；进展(PD)：患者靶病灶最大径值总和增加达到20%或产生新病灶。治疗总有效率(RR)=CR率+PR率。控制率(DCR)=CR+PR+SD。PFS是从开始治疗直到疾病进展或没有进展末次具体随访时间。分别于治疗前及治疗后采集对照组和观察组患者静脉血 2 mL。取患者外周静脉血2mL，以流式细胞仪分析患者CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK细胞比例。利用QLQ-C30量表评估患者生存质量，涉及社会、躯体、情绪、角色、认知、总健康状况六项内容，评分越高显示生存质量越好。依据WHO抗癌药物分度有关标准[6]将不良反应分为0～IV级。

2 结果

2.1 两组患者短期疗效比较 临床疗效随访到2017年6月。观察组与对照组RR分别为33.33%和30.00%(P>0.05)； DCR分别为66.67%和60.00%(P>0.05)。观察组的RR和DCR均略优于对照组，但差异均无统计学意义，见表1。

表1 两组患者短期疗效比较Table 1 Comparison of short-term efficacy between the two groups

注：与对照组比较，①P<0.05

2.2 两组患者治疗前后免疫功能比较 治疗前，两组T淋巴细胞亚群、NK细胞比例比较无统计学意义(P>0.05)；治疗结束后，观察组CD8+明显低于对照组(P<0.05)，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK细胞比例均明显高于对照组(P<0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后免疫功能比较±s，×10-2)Table 2 Comparison of immune function between the two groups before and after treatment

注：与治疗前组内相比，①P<0.05；与对照组治疗后相比，②P<0.05

2.3 两组患者治疗前后QLQ-C30评分比较 治疗前，两组QLQ-C30量表各项评分比较无统计学意义(P>0.05)；治疗后，观察组躯体、情绪、角色、认知功能及总健康状况评分均明显高于对照组(P<0.05)，见表3。

2.4 两组患者不良反应情况比较 观察组III～IV级白细胞降低率明显低于对照组(P<0.05)，其他不良反应情况比较无统计学意义(P>0.05)，见表4。

表3 两组患者治疗前后QLQ-C30评分比较(分，±s)Table 3 Comparison of QLQ-C30 scores between the two groups before and after treatment

注：与治疗前组内相比，①P<0.05；与对照组治疗后相比，②P<0.05。

表4 两组患者不良反应比较(n)Table 4 Comparison of adverse reactions between the two groups

注：0～II级例数/III～IV级例数

2.5 两组患者PFS比较 观察组PFS为(6.15±0.84)个月VS对照组(5.87±0.63)个月。观察组的PFS略优于对照组，但差异无统计学意义(P>0.05)，见图1。

图1 两组患者PFS曲线比较Figure 1 Comparison of two groups of PFS curves

3 讨论

现阶段，晚期NSCLC常用治疗方式为化疗，一线标准方案是以铂类为基础的一种双药方案[7]。晚期NSCLC给予全身化疗治疗的主要目的是改善患者症状以及生存质量，并且延长其生存期[8-10]。而老年晚期NSCLC患者属于特殊群体，机体药物代谢以及器官功能均有衰退现象，增加了其治疗难度，面临较高化疗风险[11-12]。NSCLC病情进展常伴随机体免疫力减弱，故采用既能减小化疗对患者正常细胞造成的细胞毒性作用，同时又可以增强机体免疫力的有效药物对晚期NSCLC临床治疗具有重要意义。

顺铂属于细胞周期非特异性药物，可以抑制DNA正常合成与细胞有丝分裂，从而杀灭肿瘤细胞[13]。紫杉醇是常用抗癌药物，具体作用机制是扰乱微管以及微管蛋白二聚体所处平衡状态，阻碍肿瘤细胞有丝分裂过程。有研究指出，紫杉醇联合化疗不但可以杀伤癌症，亦能损伤正常细胞以及机体功能，导致患者白细胞水平降低，影响其生活质量[14-15]。TP化疗药物不仅可以抑制癌细胞，同时也可以杀伤正常细胞，药物毒性反应与肿瘤均能影响机体免疫功能，降低疗效。多项研究指出，对晚期NSCLC给予标准化疗时，进行免疫治疗，能够提高患者生活质量以及生存率[16-17]。

乌苯美司为从链霉菌属培养液里面分离制成的一种化合物，该药物主要作用靶点是人体CD13，能对集落刺激因子分泌产生促进作用，加快骨髓细胞再生与进一步分化过程。有研究发现，肺癌细胞膜上附着大量CD13，CD13 通路益于肿瘤侵袭并且转移[18]。本组研究结果显示，观察组有效率高于对照组，与徐国栋[19]研究结论一致。说明乌苯美司胶囊联合TP方案化疗可能提高晚期肺癌患者疗效。机体免疫功能指标主要包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+、NK细胞比例等，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK细胞比例的降低可反映机体免疫能力减弱。有研究发现，乌苯美司可以增加肿瘤患者血液CD4+、CD4/CD8 与NK细胞比率，减轻化疗诱发的骨髓抑制反应程度，增强机体免疫力，降低化疗毒性[20-21]。本组研究显示，观察组CD8+明显低于对照组，且CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK细胞比例显著高于对照组，与上述观点一致。说明对晚期NSCLC患者给予乌苯美司胶囊联合TP化疗治疗，能够减轻化疗对机体免疫功能的影响。此外，观察组QLQ-C30评分明显优于对照组，III～IV级白细胞降低率显著低于对照组。III～IV级白细胞降低可增加细菌侵入人体风险，并在低免疫功能状态下快速扩散，最后进入血液，引起身体不适，影响到患者日常生活。提示对晚期NSCLC患者给予乌苯美司胶囊联合TP化疗治疗，可有效改善其生存质量，减轻化疗不良反应[22-23]。

4 结论

本文资料表明，对晚期NSCLC患者给予乌苯美司胶囊联合TP化疗治疗，能有效增强其免疫功能，提高化疗效果、改善生存质量和降低骨髓抑制的发生，且乌苯美司临床用药方便，患者依从性好、疗效肯定，可在临床推广应用。