加味知柏地黄丸合阿仑膦酸钠维D3片对绝经后骨质疏松症肝肾不足证患者骨密度、血清雌二醇和免疫功能的影响

姜茜 黄建华 郑军 刘英杰

[摘要] 目的 探讨加味知柏地黄丸合阿仑膦酸钠维D3片对绝经后骨质疏松症肝肾不足证患者骨密度、血清雌二醇和免疫功能的影响。 方法 选取2014年10月～2016年4月在瑞安市中医院就诊的绝经后骨质疏松症肝肾不足证患者200例，根据随机数字表法将其分为对照组和治疗组，各100例。对照组采用阿仑膦酸钠维D3片联合骨康胶囊治疗，治疗组给予加味知柏地黄丸合阿仑膦酸钠维D3片治疗。比较两组骨密度、血清雌二醇水平及免疫功能。 结果 与治疗前比较，两组腰1～腰4（L1～L4）、左股骨颈（FN）骨密度和血清雌二醇水平、IgG、IgM水平均上升，差异有统计学意义（P < 0.05）；治疗组治疗后L1～L4、FN骨密度和血清雌二醇水平、IgG、IgM水平均明显高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）；两组治疗后IgA水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。 结论 加味知柏地黄丸合阿仑膦酸钠维D3片治疗可有效改善绝经后骨质疏松症肝肾不足证患者免疫功能，调节激素水平，促进骨密度增加。

[关键词] 绝经后骨质疏松；加味知柏地黄丸；阿仑膦酸钠维D3片；骨密度；雌二醇；免疫功能

[中图分类号] R274.91 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）08（b）-0117-04

[Abstract] Objective To investigate the effect of Modified Zhibai Dihuang Pills combined with Alendronate Sodium and Vitamin D3 Tablets on bone mineral density， estradiol and immune function in postmenopausal osteoporosis （PMO） patients with deficiency of liver and kidney. Methods Two hundred PMO patients with deficiency of liver and kidney in Rui′an Hospital of Traditional Chinese Medicine from October 2014 to April 2016 were selected， and they were divided into control group and treatment group by random number table， with 100 cases in each group. The control group was given Alendronate Sodium and Vitamin D3 Tablets combined with Gukang Capsules， while the treatment group was treated with Modified Zhibai Dihuang Pills combined with Alendronate Sodium and Vitamin D3 Tablets. The bone mineral density， estradiol and immune function were compared between the two groups. Results Compared with before treatment， the bone mineral density of lumbar 1- lumbar 4 （L1-L4） and femoral neck （FN）， serum estradiol， IgG and IgM in two groups increased （P < 0.05）. After treatment， the bone mineral density of L1-L4 and FN， serum estradiol， IgG and IgM in treatment group were higher than those in control group （P < 0.05）. There was no statistically significant difference in the IgA level between the two groups （P > 0.05）. Conclusion Modified Zhibai Dihuang Pills combined with Alendronate Sodium and Vitamin D3 Tablets in treatment of PMO patients with deficiency of liver and kidney can effectively improve immune function， regulate hormone levels and increase bone mineral density.

[Key words] Postmenopausal osteoporosis； Modified Zhibai Dihuang Pills； Alendronate Sodium and Vitamin D3 Tablets； Bone mineral density； Estradiol； Immune function

絕经后骨质疏松症是指女性绝经后因卵巢功能衰退，体内雌激素水平降低，造成骨吸收大于骨形成量，产生的以骨量减少、骨组织微结构退行性改变为特征的一种全身代谢性骨病，以身材变矮、腰背疼痛、驼背等为主要临床表现，将增加骨折危险性，严重影响老年妇女的生活质量[1]。因此，及时采取干预措施控制该病发展，对改善预后尤为重要。目前认为，抗骨质疏松药物和维生素D都是骨质疏松症治疗的必要药物，而阿仑膦酸钠维D3片是抗骨质疏松药物和维生素D的复合剂，可有效补充维生素D，增加骨密度，促进钙吸收。但其单独使用存在一定的局限性[2-3]。知柏地黄丸最早见于明代医家秦景明的《症因脉治》，时称知柏八味丸，具有滋补肝肾、泻相火之功，在骨质疏松治疗中可获得较好的效果。鉴于此，笔者对200例绝经后骨质疏松症患者展开研究，进一步探讨绝经后骨质疏松症肝肾不足证患者采用加味知柏地黄丸合阿仑膦酸钠维D3片治疗对其骨密度、血清雌二醇及免疫功能的影响。结果报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料

研究对象来源于2014年10月～2016年4月在浙江省瑞安市中医院（以下简称“我院”）就诊的绝经后骨质疏松症肝肾不足证患者200例，根据随机数字表法将其分为对照组和治疗组，每组100例。对照组年龄50～69岁，平均（60.34±3.78）岁；病程1～5年，平均（2.31±1.12）年。治疗组年龄50～70岁，平均（60.37±3.81）岁；病程1～5年，平均（2.34±1.23）年。两组一般资料，差异无统计学意义（P > 0.05）。本研究已通过我院医学伦理委员会审核，且入选者均自愿参与本研究并签署知情同意书。

1.2 诊断标准

西医诊断标准：符合《国人原发性骨质疏松症诊断标准研究》[4]相关诊断标准：骨密度

1.3 入选标准

1.3.1 纳入标准 ①符合上述诊断标准，且经影像学或实验室检查确诊者；②自然绝经，且年龄50～70岁者。

1.3.2 排除标准 ①合并其他严重心、脑血管疾病及其他低骨量代谢性疾病者；②糖尿病、甲状旁腺功能亢进、甲状腺功能亢进等继发性骨质疏松者；③半年内接受维生素D、钙剂等抗骨质疏松药物者；④接受免疫调节、非甾体类抗炎药、糖皮质激素等对细胞产生影响的药物治疗者。

1.4 方法

对照组采用骨康胶囊（贵州维康子帆药业股份有限公司，生产批号：20180309）联合阿仑膦酸钠维D3片（石药集团欧意药业有限公司，生产批号：N027040）治疗。口服骨康胶囊每次4粒（每粒0.4 g），3次/d；口服阿仑膦酸钠维D3片70 mg/次，1次/周，晨起后空腹清水送服，且服药后30 min内禁食。治疗组予加味知柏地黄丸合阿仑膦酸钠维D3片治疗。阿仑膦酸钠维D3片使用剂量及方法与对照组相同；知柏地黄丸组方：骨碎补、煅磁石、川牛膝、鹿角胶、龟板胶、枸杞子、续断、熟地黄各15 g，菟丝子、山药各12 g，山茱萸9 g。随证加减：阴虚阳亢者加煅龙骨、煅牡蛎各15 g，珍珠母30 g；阴虚潮热者加鳖甲、地骨皮各12 g，银柴胡9 g；阴虚火旺者加炒栀子12 g。温水煎煮500 mL，取汁液400 mL，每天1剂，分早晚2次服用。两组均治疗6个月为1个疗程。

1.5 观察指标

①骨密度：采用美国LUNAR PRODIGY双能X线骨密度检测仪测定患者治疗前及治疗1个疗程结束时L1～L4椎体及左股骨颈（FN）的骨密度。②血清雌二醇水平：采集患者治疗前及治疗结束1个疗程时空腹静脉血3 mL，离心处理（3000 r/min）5 min后取上层血清，分为两份，其中一份采用德国西门子ADVIA CentaurXP全自动化学发光免疫分析仪测定血清雌二醇水平。③免疫球蛋白水平：采用免疫比浊法测定另一血液标本IgG、IgM及IgA水平。④不良反应：统计两组治疗期间不良反应发生情况。

1.6 统计学方法

采用SPSS 21.0统计学软件处理数据，计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，采用t检验，以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组治疗前后骨密度比较

两组治疗后L1～L4及FN骨密度均明显高于治疗前，差异有统计学意义（P < 0.05）；与对照组比较，治疗组治疗后L1～L4及FN骨密度均较高，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表1。

2.2 两组治疗前后血清雌二醇水平比较

两组治疗后血清雌二醇水平较治疗前升高，且治療组高于对照组，差异有统计学意义（P < 0.05）。见表2。

2.3 两组治疗前后免疫球蛋白水平比较

两组治疗后IgG、IgM均明显高于治疗前，差异有统计学意义（P < 0.05）；与对照组比较，治疗组治疗后IgG、IgM水平均明显较高，差异有统计学意义（P < 0.05）；两组治疗后IgA水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表3。

2.4 不良反应

治疗期间两组均未出现明显不良反应。

3 讨论

雌激素缺乏造成破骨细胞增殖分化，还将引起甲状旁腺激素呈代偿性分泌增多，增加破骨细胞活性及成熟，加快骨转化率和骨丢失，进而产生绝经期骨质疏松，影响患者生活质量。西医上多采用补充维生素D、钙剂、骨吸收抑制剂及促进骨合成代谢类新药甲状旁腺激素等药物进行治疗，但其长时间使用易产生多种不良反应，而激素治疗还将增加乳腺癌等风险[6]。

在中医学中，绝经后骨质疏松症属于“骨痹”“腰痛”“骨瘘”等范畴，且多认为其发生与肾有关，涉及脾胃。肾为先天水火之脏、元阴元阳所居之处，为命门所系、元气之根，肾阳虚衰，血行瘀滞，则血瘀，故临床认为肾虚精亏、外邪侵袭、情志失调等原因造成的肾虚、精血亏少、髓少骨枯骨瘘是原发性骨质疏松症发生的基本病机，且肝肾不足为绝经后骨质疏松症的主要病机[7-10]。因此，中医治疗中以“肾藏精，主骨生髓”“肝肾同源”为理论基础，主要治疗原则为补益肝肾，辅以益精养血、益气健脾等，从多方面发挥综合治疗的效果。本研究结果显示，治疗组治疗后血清雌二醇水平明显高于对照组，骨密度明显增加，提示加味知柏地黄丸合阿仑膦酸钠维D3片治疗可有效调节患者雌二醇水平，增加骨密度，改善患者病情。分析原因为：雌激素水平降低，雌激素受体在骨组织的表达量减少是绝经期骨质疏松症肝肾不足证患者的主要发病机制，而雌激素水平降低主要表现在雌二醇的降低。骨组织、成骨细胞及破骨细胞是雌激素受体主要存在的位置，雌激素主要通过雌激素受体产生对骨组织点位的作用，确保骨形成和骨吸收平衡[11-14]。而当雌激素水平降低，将减少成骨细胞合成转化生长因子P和护骨素的功能，降低破骨细胞生成的能力，诱导破骨细胞凋亡[15]；同时雌激素水平降低还将减弱对骨吸收的抑制作用，造成骨量丢失，反馈抑制甲状旁腺激素分泌，减弱肾脏羟化维生素D的能力，减少肠道对钙的吸收，加重病情发展[16-17]。阿仑膦酸钠维D3片是一种阿仑膦酸钠和维生素D的复方制剂，其中阿仑膦酸钠能抑制破骨细胞活性，降低骨质流失；维生素D可促进钙吸收确保正常合成骨骼，两种成分联合作用可在增加骨密度的同时，增强肌力保护骨骼[18]。骨康胶囊有滋补肝肾、强筋壮骨、通络止痛的效果，用于骨折、骨性关节炎、骨质疏松属肝肾不足、经络瘀堵者，但其存在一定的局限性[19]。而加味知柏地黄丸组方中熟地黄有滋肾益精、填真阴之效；山药有补脾益阴、滋肾固精之效；山茱萸善行养肝滋肾、养肝明耳之效；龟板胶和鹿角胶均为血肉有情之品，可峻补精髓；枸杞子有补肝肾、益精血之效；川牛膝、菟丝子可益肝肾、强腰膝、健筋骨；煅磁石、骨碎补、续断有强筋壮骨之效。诸药合用，共奏滋阴补肾、填精益髓及强筋壮骨之功。与阿仑膦酸钠维D3片联合使用标本兼治，可提高治疗效果，有效调节激素水平，有效抑制破骨细胞的产生和骨吸收，增强成骨细胞活性，改变绝经后的高转换状态，进而增加骨密度[20]。

由于肾脏精、肝藏血，精血互生，而年高肾虚，久则累及肝脏，肾衰精虚，骨失充养，筋失濡养。有关研究表明，老年机体和肾虚患者均会出现免疫功能降低，而细胞免疫功能低下是肾虚的本质[21-22]。本研究结果显示，治疗组治疗后IgG、IgM水平明显高于对照组，而IgA水平比较未见明显差异，提示加味知柏地黄丸合阿仑膦酸钠维D3片治疗可有效改善患者免疫功能。在现代药理学中，熟地黄有抗疲劳、强壮的作用；山茱萸可增强免疫系统功能，有效改善血流动力学；山药可促进骨折愈合，增强免疫功能及消化系统功能；龟板胶可促进股内膜面形成，控制骨吸收参数及骨髓腔扩张，避免皮质骨流失；鹿角胶可促使尿羟脯氨酸含量降低，降低骨胶原分解量，抑制骨吸收，改善骨溶解和丢失情况，有助于成骨代谢；菟丝子可使下丘脑-垂体-性腺兴奋，增强免疫功能，避免肝损害；骨碎补以柚皮苷为主要成分可促进骨损伤愈合及骨对钙的吸收，改善软骨细胞功能；枸杞子可增强机体免疫功能，延缓衰老；续断可有效增强患者免疫调节作用，抗氧化及衰老[23-26]。因此，加味知柏地黄丸组方中诸药联合使用可有效增强机体免疫功能，改善患者病情。本研究结果中，两组均未出现明显不良反应，提示加味知柏地黄丸合阿仑膦酸钠维D3片治疗具有较好的安全性。

综上所述，绝经后骨质疏松症肝肾不足证患者采用加味知柏地黄丸合阿仑膦酸钠维D3片治疗效果显著，可有效提高患者免疫功能，调节激素水平，增加骨密度。

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（收稿日期：2017-04-05 本文编辑：张瑜杰）