食管恶性黑色素瘤6例临床分析

刘庆浩 龙志强 黄伟明 商学谦 李简

[摘要] 目的 探讨食管恶性黑色素瘤的临床特征、诊断、治疗和预后。 方法 回顾性分析2013年1月～2017年5月北京大学第一医院收治的6例食管恶性黑色素瘤患者的临床资料，并对所有患者进行随访。 结果 6例患者，平均年龄57.7岁，其中男4例，女2例。肿瘤位于中段2例、下段4例。内镜活检误诊2例，确诊需结合病理切片和免疫组化。6例均接受手术治疗，1例单纯手术治疗，5例行术后辅助治疗。术后病理分期，Ⅰ期2例，Ⅱ期3例，Ⅲ期1例。其中1例术后21个月行肺转移瘤切除，术后60个月随访存活。患者生存时间8～60个月，中位生存期18个月。 结论 食管恶性黑色素瘤是一种罕见高度侵袭性的恶性肿瘤，早期诊断和早期治疗可以改善预后，经过严格挑选的病例，转移瘤的切除也有生存获益。免疫靶向治疗的进展，能改善更多患者的预后，值得进一步研究。

[关键词] 食管；恶性黑色素瘤；手术；预后

[中图分类号] R735 [文献标识码] A [文章编号] 1673-7210（2018）08（b）-0109-04

[Abstract] Objective To investigate the clinical features， diagnosis， treatment and prognosis of malignant melanoma of the esophagus. Methods Clinical data of 6 patients with malignant melanoma of the esophagus admitted to Peking University First Hospital from January 2013 to May 2017 were retrospectively analyzed and all patients were followed up. Results The average age of the 6 patients was 57.7 years old， 4 males and 2 females. There were 2 cases in the middle segment of the esophagus and 4 cases in the lower part of the esophagus. There were 2 cases misdiagnosed by endoscopic biopsy， and definite diagnosis need pathological section and immunohistochemistry method. All the 6 cases undertwent surgery， 1 case undertwent surgery alone， and 5 cases received postoperative adjuvant therapy. They were divided by postoperative pathological stage， 2 cases in stage Ⅰ， 3 cases in stage Ⅱ， and 1 case in stage Ⅲ. Among them， 1 case underwent resection of pulmonary metastases 21 months after operation， and the case was followed up for 60 months after operation. The survival time was 8 to 60 months， and the median survival time was 18 months. Conclusion Malignant melanoma of the esophagus is a rare and highly invasive malignant tumor. Early diagnosis and early treatment can improve the prognosis. Strictly selected PMME patients with isolated/localized， and removal of metastatic tumors has survival benefits. The progress of immune-targeted therapy can improve the prognosis of more patients， which is worthy of further study.

[Key words] Esophagus； Malignant melanoma； Surgery； Prognosis

惡性黑色素瘤是起源于胚胎期神经嵴黑素细胞的恶性肿瘤，可发生于皮肤、眼球、消化道、生殖系统等部位，原发于食管的较为罕见。食管恶性黑色素瘤（malignant melanoma of esophagus，MME）是一种高度侵袭性的恶性肿瘤，容易发生局部侵犯和早期血行转移，发病率占食管原发性恶性肿瘤的0.1%～0.3%[1-2]。尽管目前有多种治疗方法，如根治性手术、放疗、化疗和免疫治疗，但预后仍然很差。

1 资料与方法

1.1 一般资料

对2013年1月～2017年5月就诊于北京大学第一医院（以下简称“我院”）胸外科的6例MME患者进行回顾性分析。男4例，女2例，男女比例2∶1；发病年龄50～74岁，平均57.7岁。

1.2 方法

从我院病案系统中获得患者的临床资料，分析患者的主要症状及病程，肿瘤的部位，术前主要检查，包括胸腹部CT、食管镜的结果以及治疗方法。记录术后的病理，包括肿瘤的大小、数量、浸润深度、淋巴结转移情况、免疫组织化学标志物等数据。随访资料为电话随访患者家属所得，记录患者术后辅助治疗、肿瘤远处转移及术后生存期等情况。术后生存期根据手术时间至患者死亡时间或末次随访时间来计算。

2 结果

2.1 临床资料

6例患者的主要症状均为进食哽咽，其中2例伴有上腹烧灼感，3例伴体重下降，1例伴恶心。病程1～8个月，平均2.2个月。1例食管黑色素瘤合并皮肤黑色素瘤。见表1。

表1 6例食管恶性黑色素瘤患者临床资料

2.2 肿瘤部位及胸部CT结果

肿瘤位于中段2例，下段4例。所有患者行胸部增强CT，提示食管中、下段呈偏心性不均匀增厚，厚度1.2～3.4 cm，平均2.1 cm。管腔狭窄，增强后不均匀强化。6例均无肿瘤纵隔侵犯表现，与胸主动脉分界清晰。2例肿瘤无明显纵隔淋巴结增大，4例发现食管旁或贲门旁多发小淋巴结，其中1例右侧锁骨上窝多发小淋巴结。

2.3 食管镜检查结果

内镜下表现为突入食管腔内不规则或息肉样隆起。其中4例有明显色素沉着，2例未见色素沉着。6例均为表面黏膜隆起不平，糜烂溃疡，易出血，管腔狭窄。有色素沉着的4例诊断为MME。

2.4 治疗方法

6例患者均行食管切除，管状胃代食管术，其中2例行左胸、颈两切口手术，2例行右胸、腹部两切口手术，2例行颈、右胸、腹部三切口手术。所有患者均一并切除食管及食管周围淋巴结，并行系统淋巴结清扫，均顺利完成手术，1例患者术后出现房颤，给予胺碘酮转复，其余患者均无并發症发生，无围术期死亡。合并皮肤黑色素瘤的1例另行皮肤黑色素瘤切除术。术后患者单纯化疗1例，放化疗和免疫治疗1例，干扰素治疗2例，1例未行辅助治疗。1例食管切除术后未行辅助治疗者，术后21个月发现左肺转移，行转移灶切除。

2.5 病理特征

6例手术切除标本经病理诊断均为MME。2例肿瘤侵及黏膜下层，3例侵及肌层，1例侵及贲门、浸润达外膜纤维脂肪组织。有2例为多灶起源，1例有2处，1例有3处。清扫淋巴结13～37枚（平均22.5枚），全组患者淋巴结转移率为33.3%（2/6），淋巴结转移度为2.2%（3/135）；转移淋巴结主要为胃小弯及下段食管旁淋巴结。按美国癌症联合会（AJCC）TNM分期：T1N0M0（Ⅰ期）2例，T2N0M0（ⅡA期）2例，T2N1M0（ⅡB期）1例，T3N1M0（ⅢA期）1例。6例患者均行免疫组化检查，结果6例HMB45、melanA均为阳性表达，4例S-100阳性表达。

2.6 随访结果

截至2018年2月，6例患者均获得随访，随访时间为8～60个月。截至随访，3例患者至随访日期死于肿瘤复发转移。其余3例患者目前仍存活，1例患者术后21个月行左肺转移灶切除后，术后51个月发现双肺多发转移，目前行PD-1免疫治疗中。1例合并皮肤黑色素瘤的患者，术后行干扰素治疗，目前发现腹腔淋巴结转移。另1例术后仅8个月，目前行干扰素治疗，未发现复发转移征象。6例患者术后生存时间8～60个月，中位生存时间18个月，术后1、5年生存率分别为66.7%、16.7%。各例术后治疗及生存情况见表2。

3 讨论

恶性黑色素瘤是一种起源于黑色素细胞的高度恶性肿瘤，它在皮肤中最常见，起源于食管的恶性黑色素瘤是非常罕见的。1906年，Bauer[3]首次报道了第一个食管的恶性黑色素瘤。1952年，Garfinkle等[4]首次经组织病理学证实。然而，MME的诊断仍存在争议。直到1963年，De La Pava等[5]证实了4%正常人食管黏膜上皮中存在黑素细胞。随后，Tateishi等[6]（1974）和Ohashi等[7]（1990）证实了这一观察结果，表明正常人群中2.5%～8%的人食管黏膜内有典型的黑色素细胞。

MME的发病年龄为50～70岁，男女比例约为2∶1[8]。本组1例年龄较轻，仅41岁，6例病例病变均位于食管中下段，其中1例累及贲门。临床表现以进食哽咽为主，症状上与其他食管肿瘤相似，易误诊。胸部CT检查可以明确食管占位情况，能够显示食管占位与邻近结构的关系，明确有无周围组织浸润及远隔转移，并有助于发现肿大的淋巴结，对确定手术范围有重要意义[9]。尽管胃镜下活检的误诊率高，但仍然是食管黑色素瘤术前确诊的唯一途径。内镜下观察，肿瘤呈息肉状或不规则隆起，表面可有溃疡形成，伴或不伴色素沉着。本组中4例有色素沉着，2例为无色素沉着。本组中无色素沉着的2例（33.3%）术前未确诊，术后病理结合免疫组化的结果后方才确诊。因此，当初始活检中发现诊断不清的恶性肿瘤，并且未发现黑色素颗粒时，可进行黑色素细胞特异性标志物的免疫组化检查，如HMB 45、S-100和Melan-A[10]，以获得准确的术前诊断，减少误诊。

MME首选手术根治性切除[11]，由于部分病例呈多灶性起源，故局部切除往往不够，手术宜选择食管全切或次全切除加淋巴结清扫术。本组中有4例患者切除食管至颈部，有2例切除至主动脉弓上缘，行弓上吻合。纵隔淋巴结一并整块切除，随访复查过程中未见手术部位局部复发，本组患者的中位生存时间达到18个月。其中1例患者行单纯食管切除后，术后2年发现肺上两处转移灶，行单纯转移灶切除，截至随访60个月，患者仍存活。Zhao等[12]也报道过1例单纯食管切除及肺转移灶切除获得长期生存的病例。部分经过严格挑选的病例，寡转移灶的切除也可能有助于延长患者的生存期。

放射治疗被认为是有效的[13]，可以作为术后辅助治疗，或者晚期或不能手术患者的替代治疗，可以缓解症状，提高生活质量。目前对MME的辅助化疗资料尚不足，主要借鉴皮肤恶性黑色素瘤的治疗方案，常用的化疗药物有达卡巴嗪和替莫唑胺，但有效率<15%。刘广杰等[14]分析的17例患者的资料，认为术后辅助放化疗对MME患者的生存未见明显影响。Ho等[15]研究也显示术后辅助放化疗对生存期没有影响。本组数据显示，有2例患者术后行辅助化疗，肿瘤未得到明显控制，分别于术后11、19个月死于全身多发转移。因此术后辅助放化疗的意义仍需进一步探讨。

MME为高度恶性肿瘤，预后较差，外文文献报道[16]MME经外科治疗的中位生存时间仅为13.4个月，5年生存率只有4%。TNM病理分期是MME患者预后的独立影响因素[1，14]。然而手术切除的局部病变，经过根治性手术，术后病理为Ⅰ期的病例，5年生存率可提高到37%[8]。本组病例与文献报道的类似，中位生存时间18个月，5年生存率16.7%。术后病理为Ⅰ期的2例患者，目前仍存活，其中1例存活时间>5年。早期诊断、以手术为基础的规范治疗能够提高患者的生存率。

尽管恶性黑色素瘤的免疫靶向治疗目前取得较大进展[17]，但是干扰素α是唯一被多国批准用于恶性黑色素瘤的术后辅助治疗的药物，其成功地提高了无进展生存（PFS），并在较小程度上提高了总生存期（OS）[18]。本组中2例患者术后给予干扰素治疗，其中1例术后半年发现腹腔转移，术后给予高剂量干扰素治疗，截至随访22个月，患者仍存活。易普利姆玛（Ipilimumab）是针对免疫节点CTLA-4的单克隆抗体，通过阻断信号传导给T淋巴细胞，从而促使T细胞产生抗肿瘤效应[19]，可以提高转移性黑色素瘤的总生存期，但也会带来大量免疫相关反应[20]。约一半转移性黑色素瘤具有BRAF突变，针对BRAF突变黑色素瘤的药物有威罗非尼和达拉非尼。单药靶向治疗的初起治疗反应率高，但一半患者在半年左右复发，曲美替尼联合达拉菲尼对比单药治疗，治疗反应率、PFS和OS均有提高[21]。针对无BRAF突变的患者，应用抗PD-1/PDL-1等免疫治疗目前取得较大进展，Sasaki等[22]报道了第1例应用尼鲁单抗（Nivolumab）治疗MME的患者。尼鲁单抗和派姆单抗（Pembrolizumab）是目前使用较多的抗PD-1单克隆抗体[23-24]，尼鲁单抗和易普利姆玛的联合治疗，对比易普利姆玛单药治疗改善了客观有效率、PFS及OS，但毒副作用也显著增加[25]。局部和全身治疗的合理结合仍需要进一步研究。

总之，MME是一种罕见高度侵袭性的恶性肿瘤，预后差，早期诊断，以手术为基础的综合治疗可以提高预后。本组病例显示经过严格挑选的病例，转移瘤的切除也有生存获益。免疫靶向治疗的进展，能改善更多患者的预后，值得进一步研究。

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（收稿日期：2018-05-06 本文編辑：金 虹）