rs—fMRI、DTI及1H—MRS在阿尔茨海默病中的应用进展

赖超 成官迅

摘 要：随着磁共振成像技术的飞速发展，对阿尔茨海默病的神经影像学研究也越来越深入。其主要目的是通过磁共振影像学特征来识别出早期阿尔茨海默病患者，从而达到早期诊断和治疗的目的。本文就磁共振成像技术包括静息态功能磁共振成像、弥散张量成像及磁共振波谱在阿尔茨海默病的应用进展进行综述。

关键词：阿尔茨海默病；轻度认知功能障碍；功能磁共振；弥散张量成像；磁共振波谱

中图分类号：R749.16 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.13.013

文章编号：1006-1959（2018）13-0041-04

Abstract：With the rapid development of magnetic resonance imaging technology， neuro imaging research on Alzheimers disease is becoming more and more in-depth.Its main purpose is to identify early Alzheimers disease patients by magnetic resonance imaging （MRI） features，so as to achieve early diagnosis and treatment.This paper reviews the applications of magnetic resonance imaging techniques including resting functional magnetic resonance imaging，diffusion tensor imaging and magnetic resonance spectroscopy in Alzheimers disease.

Key words：Alzheimer's disease；Mild cognitive impairment；Diffusion tensor imaging

随着全球人口老龄化程度的日益加深，老年病的研究变得越来越受到重视。在常见老年期疾病中，阿尔茨海默病（Alzheimer's disease，AD）因其导致老年人认知功能和记忆功能减退，严重影响生活质量的特性而受到了极大的关注。2011年美国国家衰老研究所（AIA）新的诊断标准[1]指出AD的发展分为三个阶段：临床前AD、AD所致的轻度认知功能障碍（mild cognitive impairment，MCI）及AD所致的痴呆。现有针对AD的治疗方案主要适用于早期患者，因此AD的早期诊断是至关重要的。由于磁共振成像技术具有无创性和高分辨率等优点，近年来多种磁共振神经成像方法被应用于AD的研究，尝试探索AD的发病机制及早期诊断。其中静息态功能MRI（rs-fMRI）可显示AD患者的大脑功能活动和连接性变化，弥散张量成像（DTI）能显示AD患者的白质结构损伤，而磁共振波谱可反映AD患者大脑代谢及化学物质的变化。笔者主要介绍rs-fMRI、DTI及MRS这三种技术在阿尔茨海默病早期诊断和评价疗效中的应用进展。

1 rs-fMRI在AD的应用

近年来，静息态功能磁共振成像（resting state functional magneticresonance imaging，rs-fMRI）技术正成为研究AD早期诊断的重要手段。rs-fMRI技术通过检测低频（<0.08 Hz）血氧水平依赖性（BOLD）波动反映大脑自发的脑功能活动及判断神经功能网络连接的变化，从而发现早期AD患者脑功能性连接（functional connectivity，FC）的损伤。根据检测的内容，AD的静息状态功能磁共振成像研究一般可以分为两类。

1.1分析大脑区域活动 Cha等[2]使用区域均匀性，低频波动幅度（amplitude of low-frequency fluctuation，ALFF），分數ALFF（fALFF）和全局大脑连接等多方法对健康受试者、MCI患者及AD患者进行比较，得出一致的结论：与健康受试者相比，AD患者左侧海马旁回的功能特征降低。Li等[3]通过对75项fMRI研究数据进行meta分析，发现相对于健康对照组，MCI患者低度活化的区域为默认模式网络 （default mode network，DMN）、前额叶和视觉网络，而与AD相关的低度活化区域则主要位于视觉网络，默认模式网络和腹侧注意网络。相比健康对照组，MCI相关和AD相关的过度活化区域都位于前额叶，腹侧注意力网络，默认模式网络和躯体运动网络（somatomotor network，SMN）。因此，通过rs-fMRI检测健康人群及AD患者的大脑区域活动，可发现AD患者大脑功能异常的区域，为AD的早期诊断提供证据。

1.2分析大脑功能性连接 通过对一系列基于感兴趣区域或整个大脑的分析，fMRI可检测到AD患者大脑功能性连接和大型脑网络的持续减少，称为AD的“失连接”改变。Griffanti L等[4]将在1.5T磁共振获得的来自20名老年健康受试者和21名AD患者的轻度阶段的数据进行比较，发现AD患者默认模式网络（DMN）内的后扣带皮质中时常观察到FC的减少。Zhong等[5]应用独立成分分析技术（ICA）识别DMN成分，并采用多变量Granger因果分析（mGCA）发现了AD患者和正常对照（NC）中默认模式网络（DMN）的有效连接的差异：①在强度和数量方面，AD中的连接比NC中的连接减少。后扣带皮层（PCC）在NC中显示出显着的活动，因为它与DMN内的大多数其他区域相连。此外，PCC是只接收其他区域相互作用的核心；②与AD患者相比，NC中右侧下颞皮层（rITC）与DMN内其他区域的相互作用较强；③NC中内侧前额叶皮层（MPFC）和双侧下叶皮质（IPC）之间的相互作用弱于AD患者。Wang等[6]用体素镜像同伦连接（VMHC）的方法各测量16位AD患者、MCI患者和认知功能正常个体（CN）静息状态大脑半球的功能性连接模式。在前脑区域的AD和MCI受试者中观察到VMHC的降低，其中前额叶皮层和皮质下区域的VMHC均表现为AD

2 DTI在AD的应用

弥散张量成像（diffusion tensor imaging， DTI）是在弥散加权成像基础上发展而来的一种非侵入性成像技术。利用DTI可有效观察和追踪脑白质纤维束，在AD和MCI中主要应用于检测关键区域和全脑的白质损伤。

2.1 DTI评估 AD的基本原理水分子的扩散是一种随机的热运动。在均匀的介质中，水分子的弥散运动是不受限制的，其向各个方向运动的概率相等，称为弥散张量的各向同性。平均弥散率（ mean diffusivity，MD） 表示弥散张量在各个方向的扩散程度的平均值。在人体组织中，由于生物膜和组织中大分子的影响，水分子向各个方向的弥散运动是受到限制的。水分子在各个方向的弥散运动范围不同，称为弥散张量的各向异性，可用分数各向异性（ fractional anisotropy，FA）和相对各向异性（relative anisotropy，RA）表示。在大脑白质中，垂直于白质纤维束方向上的水分子运动程度要低于平行于纤维束的方向，此时可用FA 反映纤维束内轴突结构的方向程度，进而反映白质纤维束结构的完整性。FA 值的范围在0～1之间，1表示最大各向异性， FA值越大，神经传导功能越强。正常生理条件下白质组织排列紧密，水分子沿白质纤维束走行方向扩散最快。各向异性的减小与细胞微观结构的异常有关。当组织损伤时，由于组织内水分子的弥散性改变，导致MD值升高，FA值降低。因此，可通过测量FA值来定量区分组织是否损伤及程度。在FA图中，脑白质各向异性最高，表现为高信号；脑脊液各向异性最低，表现为低信号。

2.2 DTI在AD应用的进展 Wang等[6]使用DTI分析AD患者、MCI患者及认知正常者（CN），发现最显着的差异在于胼胝体的FA，呈现AD

3 1H-MRS在AD的应用

氢质子磁共振波谱分析（proton magnetic resonance spectroscopy，1H-MRS）是非侵入、 无创性的影像学技术。应用1H-MRS可对活体组织的能量代谢、化学物浓度变化进行检测，能在解剖形态出现异常前对疾病进行分析，目前已被广泛用于多种神经变性疾病的活体脑组织代谢物浓度的定性及半定量测定。

3.1 1H-MRS评估AD的基本原理 1H-MRS对AD的研究主要通过测量脑组织感兴趣区各代谢物的峰高和计算它们之间的比例来进行的。其中，N-乙酰天门冬氨酸（NAA）主要存在于神经元内，神经胶质当中几乎不存在，被作为神经元的标志物广泛应用。因此，NAA的水平可反映神经元活性的变化和数量的多少，NAA峰的减低提示神经元活性降低或神经元脱失。胆碱（Cho）主要包括磷酸胆碱、甘油磷酸胆碱及磷脂酰胆碱等，是细胞膜及神经细胞髓鞘的组成成分，也是神经递质乙酰胆碱的前体。因此，所有导致细胞膜的崩解及鞘磷脂分解的病理生理过程均会引起Cho含量的升高。肌酸复合物（Cr）的值升高则提示能量释放障碍，很多1H-MRS研究把Cr作为内参照，因为其浓度在各种病理、生理状态下相对恒定。肌醇（mI）只存在于活体胶质细胞内，可作为脑组织中神经胶质的标志物，其水平的增高提示胶质增生。谷氨酸和谷氨酰氨复合物（Glx）参与正常人体内存在于神经元-神经胶质细胞之间的谷氨酸——谷氨酰氨循环。因此，谷氨酸的代谢异常则可能提示神经元和神经胶质细胞功能完整性的破坏。

3.2 1H-MRS在AD的应用进展 由于AD患者大脑代谢异常发生在形态学改变之前，所以应用1H-MRS 可实现早期诊断AD的目的。Kantarci K等[18]发现，与认知正常的老年人相比，MCI和AD患者的神经元中的NNA/Cr降低，提出1H-MRS代谢物比例可能是AD进展的有用标志物。Guo等[19]对15例轻度AD患者，13例aMCI患者，16例年龄匹配正常对照（NC）进行质子磁共振谱（1H-MRS）检查，检测双侧前扣带回（ACG）和后扣带回（PCG）中双侧的NAA/mI，NAA/Cr，Cho/Cr和mI/Cr比。通过配对t检验分析了1H -MRS数据，得出ACG和PCG中mI/ Cr的左右不对称可能是轻度AD重要生物指标的结论。另外，1H-MRS还可作为评估AD的治疗效果和相关药物作用的手段。Henigsberg N[20]等应用1H-MRS在多奈哌齐治疗26周期间测量了12例轻度至中度AD患者的大脑，评估在多奈哌齐治疗26周之前和之后患者背外侧前额叶皮层中的1H-MRS参数，发现NAA/Cr比显着增加，而mI/Cr比的显着降低。这项研究的结果表明，可能适度的多奈哌齐可预防AD患者背外侧前额叶皮层神经元功能退化，并指出使用1H-MRS评估药物作用的价值。

4展望

磁共振成像新技术在AD的早期诊断和评估治疗效果方面已取得了一定的研究进展，但仍目前存在较多的局限性与争议性。多种磁共振影像技术乃至多种医学影像学技术的综合运用能大大提高 AD 早期诊断的特异度和灵敏度，是对AD早期诊断和评估治疗效果的重要发展方向。

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收稿日期：2017-12-8；修回日期：2018-5-4

編辑/李桦