瑞舒伐他汀研究进展

胡建强 ，臧恒昌*

（1. 山东大学药学院，山东 济南 250012；2. 山东朗诺制药有限公司，山东 德州 251100）

瑞舒伐他汀（rosuvastatin），化学名为(E)-7-[4-(4-氟苯基)-6-异丙基-2-[甲基(甲基磺酰基)氨基]嘧啶-5-基]-(3R,5S)-二羟基庚-6-烯酸，CAS号：147098-20-2，分子式：C22H28N3O6S，是日本盐野义制药公司研发的一种治疗心血管疾病的药物，2003年在美国正式获批上市，以钙盐给药（结构式见图1）。

图1 瑞舒伐他汀钙结构式

1 瑞舒伐他汀原料与制剂

瑞舒伐他汀全球首次专利申请是在1993年，但核心化合物专利未进入中国。2001年有相关中国专利申请出现，申请主题和授权主题较一致，主要为化合物及其制备方法和药物组合物[1-2]。

1.1 瑞舒伐他汀原料药及杂质

化合物制备主要涉及中间体及新晶型制备。有研究针对瑞舒伐他汀钙母核4-(4-氟基苯基)-6-异丙基-2-(N-甲基-N-甲磺酰基氨基)-5-羟甲基嘧啶的合成路线各步骤进行优化，最终瑞舒伐他汀钙母核为99.1 %，总产率64 %[3]。有发明提供了适合工业化生产的制备瑞舒伐他汀中间体的方法，涉及5个结构新颖的中间体化合物及其制备方法，反应条件温和，生产成本低[4]。还有通过制备3,5-二羟基庚-6-烯酸衍生物，将他汀酯粗品水解为水溶性碱金属盐，除去杂质后，转化成纯度较高的酯，重结晶后得到纯的他汀酯，并转化为他汀钙，制得的3,5-二羟基庚-6-烯酸衍生物包括瑞舒伐他汀钙[5]。一种瑞舒伐他汀钙新晶型的制备方法中，将无定型瑞舒伐他汀钙加至CaCl2与乙酸乙酯混悬液中，室温搅拌10～14 h，析晶完全后生成混悬液，过滤洗涤，得到白色固体，干燥至恒重，所得瑞舒伐他汀钙新晶型为含水晶型，含水量6 %，具备瑞舒伐他汀钙所有药理特性，在体内有与原有晶型相同的功效[6]。另一种晶型制备直接采用瑞舒伐他汀叔丁酯为原料，在水和有机溶剂的混合溶液中水解得到钠盐，在特定温度下缓慢加入少量氯化钙水溶液，保温至结晶析出，再缓慢加入1.5当量氯化钙水溶液至析晶完全，得到一种新的瑞舒伐他汀钙含水结晶形态[7]。有研究通过瑞舒伐他汀叔丁酯制备瑞舒伐他汀酸，后与碱性氨基酸反应生成瑞舒伐他汀氨基酸盐，相较钙盐水溶性提高，利于人体吸收；并同样具有治疗高胆固醇血症等作用，还增加了氨基酸功能[8]。

由于原料药合成工艺不同而产生多种不同杂质，其含量与工艺过程的关键参数优化水平和生产控制水平相关，应建立适宜的质量标准及起始原料和关键中间体的内控标准。针对一种利用绿色工艺合成的瑞舒伐他汀钙产品的杂质归属研究表明，含量最多的杂质为瑞舒伐他汀钙的非对映异构体（杂质B），并推测了2种未知杂质的结构[9]。有研究合成了一种USP和EP共同报道的瑞舒伐他汀钙原料药的质量标准中的一个特定杂质，通过优化中间体合成步骤，获得高纯度杂质A，可作为瑞舒伐他汀钙成品检测分析时的对照品，用于控制成品质量[10]。另有制备一种顺式瑞舒伐他汀钙杂质，也可用于生产中控和注册申报等用途[11]。

1.2 瑞舒伐他汀制剂

国内上市瑞舒伐他汀制剂主要有片剂、胶囊和分散片，如鲁南制药、正大天晴上市有瑞舒伐他汀钙片等。为了提高瑞舒伐他汀钙溶出度，制备一种瑞舒伐他汀钙固体分散片，分散片中含有瑞舒伐他汀钙、共聚维酮和羟丙甲纤维素制备的固体分散体，稳定性和生物利用度更高[12]。瑞舒伐他汀与其他活性成分组合制剂也是有效的研发方向。普拉格雷或其可药用盐与瑞舒伐他汀或其可药用盐的药物组合物，经药理学试验表明，其降低大鼠模型血脂含量、减少心肌梗死范围、降低血小板聚集率方面优于单药组和杨性对照组，表明有显著的协同作用[13]。包括奈非那韦、二甲双胍和瑞舒伐他汀的药物组合物用于治疗PTEN 基因的畸变引起的癌症[14]。采用他汀类与肾上腺皮质激素类药物联合治疗慢性硬膜下血肿，他汀类药物为阿托伐他汀、辛伐他汀或瑞舒伐他汀中的一种或组合，肾上腺皮质激素类药物为糖皮质激素类药物，如地塞米松或泼尼松，瑞舒伐他汀与地塞米松或泼尼松质量比为40:9或8:9，联合用药可明显加快血肿吸收，降低并发症发病率[15]。

2 瑞舒伐他汀药理研究与临床应用

瑞舒伐他汀钙盐本身无活性，主要活性成分是经口服吸收后的水解产物。其在体内竞争性的抑制胆固醇合成过程中的限速酶羟甲戊二酰辅酶A还原酶，减少胆固醇合成，增加低密度脂蛋白受体合成。主要作用部位在肝脏，能降低血胆固醇和低密度脂蛋白胆固醇水平，降低血清甘油三酯水平，提高血高密度脂蛋白水平，由此对动脉粥样硬化和冠心病有防治作用，用于治疗高胆固醇血症和混合型高脂血症。研究表明，瑞舒伐他汀除了强效调脂作用外，还有抗炎、抗氧化、改善内皮细胞功能、逆转动脉粥样硬化斑块和调节免疫等功能[16]

2.1 瑞舒伐他汀药理研究

研究人员一直致力于从细胞水平或分子水平研究瑞舒伐他汀调控血脂及治疗心血管疾病的作用机制。有研究表明，瑞舒伐他汀对3种过氧化物酶体增生物激活受体（PPAR）蛋白活性均有上调作用，可能是其发挥抗炎、抗动脉粥样硬化作用的机制之一[17]。另有研究结果表明，瑞舒伐他汀预防小鼠动脉粥样硬化形成的机制可能与唾液酸转移酶（ST6Gal-I）表达密切相关[18]。瑞舒伐他汀对大鼠慢性心力衰竭心脏的保护作用机制，与其降低血清肌钙蛋白I、脑钠肽和调控非对称二甲基精氨酸代谢通路有关[19]。姜金钟等[20]研究瑞舒伐他汀对H型高血压大鼠血管内皮生长因子（VEGF）表达的影响，结果表明，瑞舒伐他汀干预后，大鼠血清VEGF明显升高，认为瑞舒伐他汀可能通过影响VEGF表达而影响H型高血压大鼠血管内皮功能。徐清斌等[21]研究瑞舒伐他汀对慢性心力衰竭大鼠心功能的作用，结果表明，瑞舒伐他汀可改善心脏血流动力学参数，改善心肌组织病理损害，升高NO含量，增加心肌组织的eNOS蛋白表达，其改善心功能的机制可能与NO/eNOS信号转导通路有关。

我国临床上多采用中药联合他汀类药物治疗高脂血症及心血管疾病，由于中药含有多种生物活性成分，因此有发生药物相互作用的可能，导致药物药动学改变。瑞舒伐他汀体内过程与有机阴离子转运多肽1B1（OATP1B1）密切相关，有研究表明，合用丹参素后可显著影响瑞舒伐他汀药动学特征，对肝细胞摄取瑞舒伐他汀有抑制作用，对OATP1B1介导瑞舒伐他汀转运的抑制作用与OATP1B1基因型有关[22]。灯盏乙素是灯盏花素的主要有效成分，与瑞舒伐他汀联用时可影响其药代动力学特征，如最大血药浓度和药物浓度-时间曲线下面积增加值与对照组相比，差异有统计学意义[23]。

2.2 瑞舒伐他汀临床及安全性研究

采用强心益气方联合瑞舒伐他汀治疗急性心肌梗死，总有效率89.58 %，高于对照组（P＜0.05），降低白细胞计数（WBC）、中性粒细胞比值（NEU）、肌红蛋白、C反应蛋白（CRP）含量，且未见严重不良反应[24]。一项双盲多中心试验是关于瑞舒伐他汀治疗脓毒症相关的急性呼吸窘迫综合征（ARDS）效果，但结果表明，瑞舒伐他汀治疗并未改善脓毒症相关的ARDS患者临床结果，并可能导致肝脏和肾脏器官功能障碍[25]。对脑梗死后焦虑症患者采用黛力新结合瑞舒伐他汀治疗，治疗一个月后，总治愈率93.87 %，高于对照组（P＜0.05），两者联合使用效果优于单用黛力新[26]。

吴再涛等[27]选择合并高脂血症或动脉粥样硬化性心血管疾病的非活动性HBV携带者，研究瑞舒伐他汀服用期间HBV-DNA及肝功能水平，结果表明，服用常规剂量的他汀类药物治疗是安全的，未诱发HBV-DNA复制增加或肝炎发作，也未增加药物性肝损伤发生。Lai等[28]研究发现，瑞舒伐他汀可增加急性胰腺炎风险。

一项针对瑞舒伐他汀对美国高加索人和亚洲人的药代动力学和药物遗传学研究中指出，与生活在同一环境下的高加索人相比，瑞舒伐他汀及其代谢物在亚洲人群血浆暴露率明显增高[29]。他汀类药物降脂强度与剂量不呈直线相关性，计量增倍时疗效增加6 %，但不良反应明显增多。10 mg/d瑞舒伐他汀是目前较常用的中等强度他汀类药物治疗方案，从短期疗效分析，10 mg/d瑞舒伐他汀比20 mg/d阿托伐他汀更具成本-效果优势，降脂效果更好[30]。

综上，瑞舒伐他汀近年专利申请数量有所下降，但新的制备路线、新晶型发明仍有积极意义；制剂方面也与其他活性成分制备组合物，取得了更好的协同作用。瑞舒伐他汀作为一种强效、新型他汀类药物，多种作用机制的研究也促进了临床上更广泛的应用。