洛铂和紫杉醇腹腔热灌注化疗在卵巢癌术后应用的临床观察

吕晓刚 赵营 冯忻 吴蕴瑜

（广州医科大学附属肿瘤医院妇瘤科 广东 广州 510000）

卵巢癌是妇女生殖系统中恶性程度最高的肿瘤，早期卵巢癌患者多无明显症状，多数发现时已为中晚期，术后复发转移和死亡率很高，至今仍无理想的治疗 方法。5年生存率仅为20%～30%。卵巢癌治疗方式主要为手术联合术后以铂类为基础的辅助化疗[1]，但疗效并不理想。腹腔热灌注化疗是近几年国内外新兴的一种新的治疗肿瘤的方法，有研究表明其可提高卵巢癌患者生存率，改善生存质量[2]。本研究中，我们分析了晚期卵巢癌细胞减灭术后应用洛铂联合紫杉醇腹腔热灌注化疗的临床疗效，现将结果报告如下。

1.资料与方法

1.1 研究资料

选取2016年5月至2017年5月间我院收治的30例中晚期卵巢癌患者。

1.1.1 纳入标准：①经细胞学和（或）组织学证实为卵巢癌，且病理检查为Ⅱ～Ⅲ期患者；②满意卵巢癌减灭术后，残存肿瘤直径＜1.0cm以下的患者；③预计生存时间≥6个月者；④心、肺、肝、肾等功能正常者；⑤取得患者及家属的知情同意，签署知情同意书。

1.1.2 排除标准：①组织学检查为其他肿瘤的患者；②预计生存期＜6个月者；③血常规和肝肾肺功能异常者；④不同意治疗，未签署知情同意书者。

1.1.3 分组情况：采用随机数字法分为观察组和对照组，每组15例。观察组患者年龄35～77岁，平均年龄为50.3岁。对照组患者年龄38～74岁，平均年龄为48.7岁。根据临床FIGO分期，试验组患者：Ⅱ期6例，Ⅲ期9例。对照组患者：Ⅱ期7例，Ⅲ期8例。组织学分型，观察组浆液性囊性腺癌12例，黏液性囊性腺癌3例。对照组浆液性囊性腺癌13例，黏液性囊性腺癌2例。观察组与对照组患者在年龄、分期、组织学类型等临床特征差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。

1.2 方法

两组患者均行满意肿瘤细胞减灭术，术中残存肿瘤直径小于1cm。

1.2.1 观察组患者于术后第1、3、5天应用BR-TRG-I型体腔热灌注治疗系统进行腹腔热灌注，灌注温度维持在43℃，循环恒温灌注1h，第1次灌注液加紫杉醇，按135～175mg/m2，采取中间数（30的倍数），第2次加洛铂，按30mg/m2计算。第3次用生理盐水灌注。对照组不做热灌注化疗，两组均于满意卵巢癌细胞减灭术后2周开始紫杉醇+顺铂方案静脉化疗，具体用量为：紫杉醇135～175mg/m2，顺铂75mg/m2，每21天一次，共计8次。取化疗第1个周期后数据进行相关评价。

1.2.2 指标监测方法 采静脉血检测肿瘤标记物CA125；细胞免疫功能通过抽取外周静脉血测定T细胞亚群水平，包括CD3+、CD4+、CD8+、CD4+/CD8+指标。采用流式细胞术检测T细胞亚群。根据WHO化疗毒副反应分级标准将化疗毒副反应分为0、Ⅰ、Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ级，一般0级、Ⅰ级不需处理，Ⅱ～Ⅳ级需对症处理。依据 WHO化疗药物急性和亚急性反应进行评估。

1.3 统计学方法

应用SPSS17.0软件进行分析，计数资料采用χ2检验；计量资料以（±s）表示；采用t检验。

2.结果

2.1 CA125水平比较

术后第1天两组患者CA125水平无统计学差异，但术后第6d以及化疗1疗程后观察组CA125显著降低（P＜0.05），说明热灌注对控制病情有明显效果（表1）。

表1 两组 CA125变化（n=20例）

2.2 不良反应比较

化疗后观察组患者白细胞减少、恶心与呕吐、消化道反应、肝功能损害的发生率与对照组相比，差异无统计学意义（均P＞0.05，表2）。

表2 两组卵巢癌患者不良反应的比较（例）

2.3 观察组T细胞亚群在热灌注治疗前后，检测CD3+、CD4+、CD4+/CD8+较灌注前明显增高，CD8+较治疗前减少，差异均具有显著性（P＜0.05），说明免疫改善；对照组治疗后较治疗前各值变化不明显，差异无显著性（P＞0.05）。见表3。

表3 灌注化疗后 T 细胞亚群改变（n=15，±s，%）

表3 灌注化疗后 T 细胞亚群改变（n=15，±s，%）

时间 CD3+ CD4+ CD8+ CD4+/CD8+治疗前 34.52±6.34 30.68±3.11 38.42±2.36 0.79±0.25治疗后 65.68±6.35 48.15±4.25 28.02±1.58 1.71±0.21

3.讨论

近年来，由于新研发的化疗药物及靶向药物等的的不断应用，卵巢癌患者生存率有所提高，但5年生存率并没有明显改善，值得临床探索更有效的治疗方法。腹腔热灌注化疗是将化疗药物与灌注液混合加热到一定的温度，灌注到恶性肿瘤患者的腹腔中，利用高温对肿瘤的直接杀伤效应、高温与化疗药物抗肿瘤的协同作用以及机械冲洗作用治疗肿瘤，从而提高化疗疗效，降低化疗毒副反应，减少局部复发转移[3]。近十年来，这种治疗方法在多个国家 的临床实践和科研中心得到了越来越广泛的认同， 其可行性及安全性得到了大量临床Ⅱ期和Ⅲ期试验证实。目前国外已经有多项腹腔热灌注化疗在卵巢癌术后应用的研究，均表明了热灌注化疗在卵巢癌细胞减灭术后的可耐受性和可行性，有望成为卵巢癌治疗的新的突破口[4-6]。洛铂是第3代铂类抗肿瘤药物，抗癌谱与顺铂相似，抗癌活性与顺铂相当，较卡铂更强，与其他铂类药物无交叉耐药性，且毒副反应明显降低[7]。洛铂在所有铂类药物中水溶性最好，无化学刺激性，相对分子质量最大，不易透过体腔内膜上皮间隙，利于药物长时间在体腔保留，同时血浆清除速度快、体内不易蓄积， 毒副作用小。上述特点为洛铂应用于体腔灌注化疗提供了理论依据。邢雪花等[8]对洛铂和顺铂联合热疗治疗恶性腹水的疗效进行了比较，结果表明洛铂组的有效率和生活质量改善率明显高于顺铂组、毒副作用显著低于顺铂组。吴海涛等[9]研究表明洛铂联合多西他赛进行腹腔热灌注化疗治疗腹膜癌安全性可接受，有助于延长患者生存期。本实验的结果表明在中晚期卵巢癌满意细胞减灭术后应用洛铂联合紫杉醇腹腔热灌注化疗，能够提高临床疗效，没有明显增加不良反应，可以临床应用。