局部晚期非小细胞肺癌深部热疗联合同步放化疗疗效研究

张 伟，王捷忠，张惠珊，郑步宏，李建成，吴淑婷

(福建省肿瘤医院，福建医科大学附属肿瘤医院，福建 福州 350014)

肺癌是我国发病率最高的恶性肿瘤[1]，且发病率呈逐年升高的趋势[2]。在所有肺癌患者中，病理类型为非小细胞肺癌者约占85%[3]。对于没有手术指征或不愿意接受手术的局部晚期非小细胞肺癌患者，同步放化疗是标准治疗方案[4]。热疗是继手术、化疗、放疗以及生物治疗手段后的又一重要的肿瘤治疗方法。通过提高肿瘤组织温度，一方面通过热杀伤效应直接起到抗肿瘤作用，另一方面可以引起肿瘤微循环的改变，使肿瘤组织氧分压增高，增强放化疗效果。目前，热疗作为肿瘤综合治疗手段的重要组成部分，已在宫颈癌[5]、乳腺癌[6]、头颈部肿瘤[7]、黑色素瘤[8]等治疗过程中取得良好的效果。热疗技术根据作用部位的不同可分为针对浅表部位的局部热疗和针对深部组织的区域性深部热疗。笔者将深部热疗技术应用于局部晚期非小细胞肺癌的治疗中，通过观察疗效、不良反应发生率及远期生存率评估热疗在局部晚期非小细胞肺癌综合治疗中的作用和价值，现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料：本研究回顾了2012年5月～2015年12月在福建省肿瘤医院放疗科接受治疗的41例局部晚期非小细胞肺癌患者，所有患者均有明确的病理诊断。41例患者由经验丰富的肿瘤外科医师评估无手术指征或患者拒绝手术。41例患者男37例，女4例，年龄42～76岁，平均60.56岁。所有病例根据国际肺癌第七版分期确定TNM分期，其中ⅢA期24例，ⅢB期17例。41例患者根据是否接受热疗分为两组，热疗联合放化疗组21例和单纯放化疗组20例。热疗联合放化疗组男19例，女2例，年龄42～76岁，平均(57.71±2.17)岁。单纯放化疗组男18例，女2例，年龄45～75岁，平均(62.80±1.77)岁。两组性别年龄构成等一般资料比较，差异无统计学意义(t=1.807，P=0.078)，具有可比性。热疗联合放化疗组ⅢA期13例，ⅢB期8例。单纯放化疗组ⅢA11例，ⅢB期9例。两组分期构成比较，差异无统计学意义(χ2=0.201，P=0.684)，具有可比性。

1.2方法：热疗联合放化疗组患者接受放射治疗+2周期同步化疗+同步热疗+2周期序贯化疗。单纯放化疗组患者接受放射治疗+2周期同步化疗+2周期序贯化疗。所有患者的化疗方案均是NCCN指南推荐的以铂类为基础的双药联合化疗方案。所有病例的放射治疗采用调强放疗技术，放疗剂量为NCCN推荐根治性放疗剂量60～70 Gy。

热疗采用BSD-2000射频深部热疗技术，热疗范围包括肺部原发病灶以及纵隔淋巴结转移病灶，与放疗同步开始，2次/周，设置食道内测温点，温度控制在39℃～41℃，持续时间30 min以上。治疗开始前所有患者均进行增强CT扫描，在增强CT图像上测量每个病例肺部病灶最长径与纵隔淋巴结转移灶最长径之和。同步放化疗+热疗及2周期序贯化疗结束后再次行增强CT扫描，测量治疗后肺部病灶最长径与纵隔淋巴结转移灶最长径之和，计算出治疗前后肿瘤最长径变化值(正值为肿瘤缩小，负值为肿瘤增大)。在治疗过程中，按照CTC-AE 4.0标准，记录主要不良反应(骨髓抑制和Ⅲ～Ⅳ度放射性肺炎)发生情况。治疗结束后对所有患者进行长期随访，随访终点为患者死亡或截止至2018年1月15日，记录两组患者的总生存时间(OS)和无进展生存时间(PFS)。

1.3统计学方法：采用PASWStatistics18统计软件进行数据分析，将两组治疗前后肿瘤最长径之差进行两个独立样本t检验，对两组的OS和PFS采用logrank检验比较两组差异。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1两组治疗后肿瘤退缩情况比较：热疗联合放化疗组治疗前后肿瘤最长径之差与单纯放化疗组进行两独立样本t检验结果如表1示，热疗联合放化疗组肿瘤退缩比单纯放化疗组明显，差异有统计学意义(t=2.199，P=0.03)。

表1两组两个独立样本t检验结果比较

2.2两组PFS和OS比较：所有患者的PFS为(23.839±3.235)个月，热疗联合放化疗组PFS为(22.185±3.798)个月，单纯放化疗组PFS为(24.917±5.140)个月，差异无统计学意义(χ2=0.010，P=0.918)。所有患者的OS为(30.512±2.987)个月，热疗联合放化疗组OS为(30.057±3.655)个月，单纯放化疗组OS为(31.002±4.825)个月，差异无统计学意义(χ2=0.052，P=0.820)。两组患者的1年、2年和3年生存情况见表2。

表2两组生存情况比较[例(%)]

组别例数1年生存2年生存3年生存热疗联合放化疗组2119(90.48)①8(38.10)①4(19.05)①单纯放化疗组2016(80.00)9(45.00)4(20.00)

注：与单纯放化疗组比较，①P>0.05

2.3两组不良反应比较：在治疗过程中，按照CTC-AE 4.0标准，热疗联合放化疗组发生Ⅱ度及以上骨髓抑制者14例，发生率为66.7%(14/21)，单纯放化疗组Ⅱ度及以上骨髓抑制者10例，发生率为50.0%(10/20)，差异无统计学意义(χ2=1.172，P=0.279)。热疗联合放化疗组和单纯放化疗组各有3例发生Ⅳ度放射性肺炎，发生率分别为14.3%(3/21)和15.0%(3/20)。见表3。

表3两组不良反应比较[例(%)]

组别例数骨髓抑制放射性肺炎(Ⅲ～Ⅳ度) Ⅱ度 Ⅲ度 Ⅳ度 热疗联合放化疗组219(42.9)5(23.8)0(0)3(14.29)单纯放化疗组205(25.0)4(20.0)1(5.0)3(15.0)

注：各项数据比较，P>0.05

3 讨论

对不能手术或拒绝手术的局部晚期非小细胞肺癌患者，多种治疗手段的综合治疗是必不可少的，同步放化疗已是标准治疗方案[4]。在此基础上，将新的治疗手段引入到综合治疗中以进一步提高治疗效果一直是研究的方向。热疗是继手术、化疗、放疗以及生物治疗手段后的又一重要的肿瘤治疗方法。通过提高肿瘤组织温度，一方面通过热杀伤效应直接起到抗肿瘤作用，另一方面可以引起肿瘤微循环的改变，使肿瘤组织氧分压增高，增强放化疗效果。热疗作为一种古老又新颖的治疗手段，在热疗原理、设备更新、治疗方式等方面均取得了长足的进步，在临床应用中也越来越广泛。早在2007年腹腔热化疗便被推荐为复发转移结肠癌的标准治疗手段[9]，阮建新等的研究也证实了热疗在晚期大肠癌患者化疗过程中的协同作用[10]，接受化疗+热疗患者的临床获益率显著高于单纯接受化疗的患者。Maluta等发表的一项针对局部晚期前列腺癌患者的前瞻性二期临床研究中证实了热疗可以增强中等剂量放疗的疗效[11]，避免高剂量照射引起的急性不良反应。虽然热疗在许多病种治疗中都取得了明确的疗效，但对肺癌，尤其是肺癌原发灶的热疗报道相对较少，张建国等报道了一项化疗联合热疗在中晚期肺癌治疗中的疗效研究[12]，热疗+化疗可以显著提高疗效，但其研究中只涉及了化疗，而且病理分型缺乏针对性，对于非小细胞肺癌和小细胞肺癌的治疗方案是有明显差别的，在治疗手段中也缺少放疗。笔者的研究中针对的对象是病理明确的局部晚期非小细胞肺癌患者，采用的基本治疗方案也是NCCN指南推荐的同步放化疗，符合目前临床引用的实际情况。目前临床应用较多的热疗技术是针对浅表肿瘤的微波热疗技术和针对深部组织的射频热疗技术，在张建国等研究中采用的是红外线加热的太空舱式全身热疗[12]，这一技术限制了局部热疗温度的提高，笔者针对肺部及纵隔淋巴结热疗采用了深部组织射频热疗技术，可以提高局部加热温度，又能保证患者的耐受性。通过对治疗前后肿瘤最长径之和变化的比较可以看出，热疗联合放化疗组的肿瘤退缩情况要显著好于单纯放化疗组(t=2.199，P=0.03)，证明热疗可以提高放化疗的疗效。通过热疗可以提高治疗区域的血液循环，一方面，肿瘤是富含血管的组织，血液循环的加速和肿瘤血管的扩张可以提高化疗药物的局部浓度，起到化疗增效的作用；另一方面，血液循环的加速可以带来更多的富含氧的细胞，降低组织中的乏氧细胞比例，提高放疗效果。笔者研究中，两组的主要不良反应发生率无明显差别，表明热疗是相对安全的治疗手段，未增加原治疗手段的不良反应。在张建国的研究中，单纯化疗组和热化疗组的Ⅲ～Ⅳ度骨髓抑制发生率分别为14%和10.9%，两者差异无统计学意义(P>0.05)[12]；在Mitsumori等报道的针对局部晚期非小细胞肺癌放疗加热疗对比单纯放疗的一项多中心前瞻性研究中，两组均未观察到Ⅲ度以上的不良反应[13]。以上研究说明无论在化疗还是放疗中，热疗都未增加不良反应发生率，与笔者研究结果一致。在笔者研究结果中，骨髓抑制发生率较张建国等的研究[12]略高，考虑同步放化疗较单纯化疗骨髓抑制发生率高。Ⅲ～Ⅳ度放射性肺炎的发生率热疗联合放化疗组和单纯放化疗组分别为14.29%和15.0%，两组差异无统计学意义(P<0.05)。在欧广飞等的研究中，121例接受放化疗综合治疗的局部晚期非小细胞肺癌患者中有17例发生Ⅲ度及以上放射性肺炎，发生率为14.05%[14]，与笔者研究中两组的结果相近。经过长期随访发现，热疗联合放化疗组和单纯放化疗组在PFS及OS上并无明显差异，考虑与样本量少有关，需要更多病例的长期随访数据进一步报道。

对于局部晚期非小细胞肺癌患者，热疗联合同步放化疗较单纯同步放化疗能显著促进肿瘤退缩，提高疗效，同时不增加不良反应发生率，但并不能提高远期生存率。