冬病夏治哮喘膏联合孟鲁司特防治儿童支气管哮喘的疗效观察*

晋文蔓，杜洪喆，陈汉江

（天津中医药大学第一附属医院儿科,天津 300193）

支气管哮喘是儿童临床常见的呼吸系统疾病，好发于秋冬季，易反复发作，病情迁延难愈。中国16个城市0～14岁儿童哮喘患病率呈显著上升趋势，其中2010年16个城市总患病率为2.38%[1]。

小儿支气管哮喘发病机制复杂，目前多认为气道慢性炎症为本病的核心机制[2]，多因素诱导核因子κB（NF-κB）信号通路激活，大量炎性因子释放，促进气道炎症进展。白三烯是支气管哮喘发病过程中重要的炎性介质，在哮喘的发病中起重要作用[3]。孟鲁司特是拮抗白三烯的主要药物，它通过阻断白三烯与受体结合，抑制白三烯合成酶抑制剂合成，降低支气道高反应性，促进平滑肌舒张，改善哮喘症状及肺功能。但单药治疗有其相对局限性，且不能显著降低小儿支气管哮喘的发作次数和改善患者生活质量。中药是儿童哮喘治疗的有益补充手段。冬病夏治是中医学的一种特色治疗方法，体现了中医的治未病思想。穴位贴敷为中医外治法关键组成部分，有无创特点，兼具穴位、药物双重治疗优势，透皮给药，吸收度高，同时可避免药物对胃肠道刺激产生不良反应，安全且简便，目前已逐渐被广大患者接受[4]。但目前尚无报道对中药膏方贴敷联合孟鲁司特治疗小儿支气管哮喘患者的临床研究，因此，为分析两者联用治疗小儿支气管哮喘的疗效及安全性，本院对收治的110例患者进行了对照研究，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 资料来源 选择本院2013年7月—2016年7月收治的110例支气管哮喘患儿为研究对象。按随机数字表法将纳入患儿随机分为对照组与研究组，各55例。对照组中男36例，女19例，平均年龄（8.59±2.21）岁，平均病程（1.54±0.52）a；观察组中男35例，女 20例，平均年龄（8.92±2.64）岁，平均病程（1.46±0.43）a。两组患者性别、年龄、病程等资料经比较无统计学差异（P＞0.05），具有可比性。且本研究方案经天津中医药大学第一附属医院伦理委员会批准通过，患儿及其监护人已自愿签署研究同意书。

1.2 诊断与纳入排除标准

1.2.1 诊断标准 西医诊断标准参照2008年中华医学会儿科学会呼吸学组制定的《儿童支气管哮喘诊断与防治指南》[5]。

1.2.2 纳入标准 1）年龄6～13周岁，能基本描述清楚自己的病情，能基本正确表达清楚自己的主观感受者。2）哮喘处于缓解期；在支气管哮喘急性发作期时病情分级在中度者。3）符合以上西医诊断标准。4）患儿及其监护人知情同意并签署知情同意书，能够积极配合治疗者。5）门诊资料完整，有固定联系方式，可接受回访，可配合1 a门诊随访。

1.2.3 排除标准 1）对已知组方中药过敏或对孟鲁司特过敏者。2）伴有其他慢性肺疾病，如肺结核、支气管扩张等疾病者；伴有其他系统慢性疾病，如先天性心脏病、肾病、血液病等患者；合并自身免疫性疾病及严重心肺疾病者。3）贴敷穴位有破损者。4）支气管哮喘发作持续状态者。5）依从性差，不能完成随访者。6）参与其他临床试验者。7）不能配合、患有精神疾病、多动症以及脑瘫患儿。

1.3 治疗方法 两组在治疗期间如哮喘急性发作均给予相应短期抗炎、平喘等综合对症支持治疗，部分白细胞异常者予以抗菌药物治疗。在此基础上，对照组采用孟鲁司特钠片（Merck Sharp Dohme Ltd.生产，批准文号：国药准字J20070058）治疗，6～13岁服用5 mg，每晚1次，连续服用3个月。研究组在对照组基础上加用冬病夏治哮喘膏，哮喘膏组方：细辛、延胡索、白芥子、甘遂、冰片，研细末，过筛，加入适量凡士林，调成膏状。取药膏制成直径2～3 cm、厚度为0.2～0.3 cm的药饼，并均匀置于无菌敷料上，将敷料轻轻贴敷于患儿穴位上，外用防过敏胶布固定。取双侧定喘、肺俞、膏肓穴，一伏、二伏、三伏均各贴敷1次，共贴敷3次，每次留置2～3 h，若患者感到局部灼热难忍，可以随时结束贴敷，三伏结束为1个疗程，两组均接受1个疗程治疗，随访1 a。于治疗前、治疗6、12个月后观察各项指标的变化。

注意事项：1）在治疗期间，需食清淡易消化食物，忌食辛辣荤腥刺激食品。2）在贴敷后2 h内敷药处有可能出现针尖或米粒大小的水泡，为正常现象,只需要局部处理，保持局部干燥，避免感染，不需要特殊处理。3）如果水泡过大或不慎擦破，可涂龙胆紫或到医院对症处理。4）出现哮喘急性发作，给予对症治疗。

1.4 观察指标对比 两组患者治疗前后用力肺活量（FVC）、第 1秒用力呼吸容积（FEV1）的变化，采用肺功能仪（Micro Loop，迈科医疗有限公司生产）评定，取坐位，每个项目测定3次，取均值；采用酶联免疫吸附法（ELISA）测定两组治疗前后NF-κB、白介素-6（IL-6）、白介素-8（IL-8）水平的变化，取外周血3 mL，采用NF-κBELISA试剂盒、人IL-8 ELISA试剂盒、人IL-6 ELISA试剂盒（试剂盒均购于广州吉赛生物科技公司）；监测治疗的安全性，分别于治疗前后进行体格检查，血、尿、便常规检查，胸片及心电图检查，筛查肝肾功能，统计不良反应发生率；记录随访期间两组复发率。

1.5 疗效标准 依据《中医病证诊断疗效标准》[6]中哮喘的疗效标准并参考《哮喘病学》[7]和支气管哮喘控制的中国专家共识[8]的哮喘分级标准自拟疗效评价标准。

临床控制：哮喘基本未发作，或发病程度减轻，≤2次/年，平时无明显症状，发病时偶咳，喘息偶作，夜间睡眠安静，活动后正常，FEV1增值超过35%，或达预计值的80%～100%；显效：哮喘发作次数减少，3～6次/年，症状减轻，平时无明显症状，发病时偶咳，喘息可间断发作，夜间睡眠偶可惊醒，活动轻微受限，FEV1增加超过25%，或达预计值的60%以上；有效：哮喘次数明显减少，哮喘症状有所减轻，发病时间断性咳嗽，喘息间断发作，夜间睡眠偶可惊醒，活动受限。FEV1增值15%～25%，仍需药物干预；无效：哮喘症状无改善，发病程度无变化或有加重，FEV1无变化。总有效率=(临床控制例数+显效例数+有效例数)/总例数×100%。

1.6 统计学方法 采用SPSS19.0统计软件对数据进行分析。计量资料以均数±标准差（x±s）表示，计量资料组间比较采用两独立样本t检验，重复测量资料采用重复测量方差分析，计数资料用率及构成比表示，组间率的比较采用卡方检验，以P＜0.05为有统计学差异。

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较 研究组患者总有效率明显高于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05），见表1。

2.2 两组患者治疗前后FVC、FEV1比较 治疗前，两组患者FVC与6个月及12个月FEV1比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组患者 FVC、FEV1均显著高于治疗前，且6个月及12个月，研究组FVC、FEV1经12个月治疗后高于6个月上升幅度高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），见表2。

表1 两组患者临床疗效比较Tab.l Comparison of the clinical efficacies of patients between two groups 例（%）

表2 两组患者治疗前后FVC、FEV1比较（Tab.2 Comparison of the FVC and FEV1 of patients between two groups before and after treatmentL

表2 两组患者治疗前后FVC、FEV1比较（Tab.2 Comparison of the FVC and FEV1 of patients between two groups before and after treatmentL

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与本组治疗6个月后比较，#P＜0.05；与对照组同时点比较，△P＜0.05。

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2.3 两组患者治疗前后NF-κB、IL-6、IL-8水平比较 治疗前，两组患者NF-κB、IL-6、IL-8比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗6个月及12个月后，两组患者NF-κB、IL-6、IL-8均显著低于治疗前，且经12个月治疗后低于6个月，研究组各指标下降幅度均高于对照组，差异均有统计学意义（P＜0.05），详见表3。

表3 两组患者治疗前后NF-κB、IL-6、IL-8水平比较Tab.3 Comparison of the NF-κB,IL-6 and IL-8 of patients between two groups before and after treatmen（tng/L

表3 两组患者治疗前后NF-κB、IL-6、IL-8水平比较Tab.3 Comparison of the NF-κB,IL-6 and IL-8 of patients between two groups before and after treatmen（tng/L

注：与本组治疗前比较，*P＜0.05；与本组治疗6个月后比较，#P＜0.05；与对照组同时点比较，△P＜0.05。

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2.4 两组治疗不良反应发生率及复发率比较 随访1 a，研究组与对照组均未见严重不良反应，研究组中2例可见贴敷局部发痒、发红，停药后缓解；对照组3例出现胃肠道反应，2例恶心、呕吐；两组不良反应发生情况对比差异无统计学意义（P＞0.05）。研究组随访期间复发1例（1.82%），对照组复发9例（16.36%），研究组复发率低于对照组，对比差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

支气管哮喘是儿童较为常见的呼吸系统疾病，反复发作，因引起哮喘发作反应原的异同表现出不同的症状[9]。气道慢性炎症作为支气管哮喘的核心机制已经得到了公认。在炎症因子中，最常见为白三烯、NF-κB、IL-6、IL-8等。研究表明白三烯是支气管哮喘发病过程中重要的炎性介质，有增加血管通透性及黏液分泌的作用，促进气道嗜酸性粒细胞聚集，在哮喘的发病机制中起重要作用[10]。NF-κB是具有广泛生物活性的核转录因子，它参与调控的基因几乎控制了哮喘发病相关所有炎症因子的表达。从不同环节抑制NF-κB的表达均能达到减轻气道炎症和气道收缩的作用，NF-κB作为上游因子调控了IL-6、IL-8等多种炎症因子的释放，是独立于白三烯的另一种致病机制。孟鲁司特为白三烯受体阻滞剂，可阻断白三烯与受体结合，减少半胱氨酰白三烯释放，降低血管通透性，限制气道黏液通过，减轻水肿，并改善支气管痉挛症状，且对白介素有其一定的调节作用，但对其他炎症因子有限[11]。因此通常需配合长程给药，且停药后复发率较高。本研究中，对照组单用孟鲁司特干预，结果显示其停药1 a内复发率高达16.36%，与相关报道相符。而冬病夏治膏联合孟鲁司特疗效更佳，可能的内在机制是其具有类糖皮质激素效应或者其本身具有拮抗炎症因子释放和抑制NF-κB的内在效应。这有待于进一步的研究论证，并且对于外治的作用途径、药效学基础的研究需进一步挖掘。

中医学上，支气管哮喘可归于“喘喝”、“喘鸣”等范畴，其核心病机在于肺脾肾亏虚，痰气搏结，壅阻气道，本病本虚标实，症状反复，缠绵难愈。夏季是一身阳气之顶峰，冬季系一身阳气的低谷，于夏季补阳则可去除体内陈寒，扶助阳气。人体五脏六腑之气随五运六气之变化而变化，天人相应，这是冬病夏治的理论基础。哮喘病属阴性，夏季阳气旺盛时，病邪被其制服于体内，因此夏季少见发病。而冬季，阴气升，病邪趁虚而入，壅阻肺气，因此冬季哮喘易发作，症状亦加重。冬病夏治膏内含细辛、白芥子等温化寒痰药，系借助夏日之盛阳温化体内寒痰，体现了借阳治阳的治痰思路。

本研究中，研究组患者采用冬病夏治哮喘膏联合孟鲁司特治疗，取双侧定喘、肺俞、膏肓穴。其中肺俞穴位为肺脏背俞之穴，主传输肺气，是通彻肺气，治肺之重穴，贴敷可养阴清肺、散风泄热、补益肺气；定喘穴则为经外奇穴，贴敷可宣肺化痰、泄热平喘；膏肓穴则为足太阳膀胱经穴，处心、膈间隙，贴敷可补虚益损、滋阴清肺。本研究结论证实，研究组总有效率，肺功能指标及炎性指标改善情况均优于对照组，同时研究组随访1 a复发率显著低于对照组，与王亚红[12]报道结果一致，且膏方贴敷，药物浓度高，稳定性好，对哮喘症状控制效果好。

综上，在小儿支气管哮喘患者的临床治疗中，采用冬病夏治哮喘膏联合孟鲁司特治疗，可提高治疗效果，改善患者肺功能，降低炎性因子水平，减轻患者症状，且复发率低，安全性高。