驻景丸合温胆汤加减辨治肝肾阴虚、痰瘀互结证糖尿病视网膜病变患者的临床效果及可能机制探讨

闫丰华　李宗枝　郑加军

摘要目的：探討驻景丸合温胆汤加减辨治肝肾阴虚、痰瘀互结证糖尿病视网膜病变患者的临床效果及可能的作用机制。方法：选取2016年6月至2017年6月日照市中医医院收治的糖尿病视网膜病变患者84例，随机分为对照组和观察组，每组42例。对照组患者给予前列地尔注射液静脉滴注治疗，观察组患者则在此基础上加用由驻景丸合温胆汤加减而成的汤剂内服治疗，连续治疗8周为疗程。通过眼部指标变化比较2组的临床效果，观察治疗前后视网膜血流动力学指标变化，监测血清中超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、趋化素（Chemerin）、单核细胞趋化因子蛋白1（MCP1）水平。结果：观察组的有效率高达905%，显著高于对照组（714%），差异有统计学意义（P<005）；治疗后观察组患者的黄斑厚度、视野灰度值、血管瘤体积、出血斑面积等眼部指标水平则较对照组明显降低，差异有统计学意义（P<005）；2组患者的视网膜血流动力学指标CRV、PI、RI均较治疗前显著降低，而PSV、EDV、Vm水平则较治疗前显著升高，以观察组患者的上述指标变化更为明显，差异有统计学意义（P<005）；观察组患者血清中氧化应激指标SOD水平明显高于对照组，而氧化应激指标MDA及炎性指标Chemerin、MCP1水平则较对照组明显降低，差异有统计学意义（P<005）。结论：驻景丸合温胆汤加减利于减轻糖尿病视网膜病患者的眼底病变，改善患者的眼部微循环，其机制可能在于通过调控血清中氧化应激指标SOD、MDA及炎性指标Chemerin、MCP1水平而抑制视网膜氧化应激反应，减轻视网膜组织的炎性损伤，有一定的临床应用推广价值。

关键词糖尿病视网膜病变；驻景丸；温胆汤；临床研究

Clinical Effect and Possible Mechanism for Treating Liver Kidney Yin Deficiency and Phlegm Blood Stasis Syndrome Diabetic Retinopathy Patients with Zhujing Pill and Wendan Decoction

Yan Fenghua1，Li Zongzhi2，Zheng Jiajun1，Jiao Luan1

（1 Rizhao Traditional Chinese Medicine Hospital，Rizhao 276800，China； 2 Rizhao Dermatological Disease Prevention and Control Institute，Rizhao 276800，China）

AbstractObjective：To investigate the clinical effect and possible mechanism for treating liver kidney yin deficiency and phlegm blood stasis syndrome diabetic retinopathy patients with Zhujing Pill and Wendan Decoction.Methods：A total of 84 cases From Jun 2016 to Jun 2017 in Rizhao Traditional Chinese Medicine Hospital were randomly divided into the control group of 42 cases and the observation group of 42 cases.Patients in the control group were treated with intravenous drip of alprostadil injection，while patients in the observation group were treated with Zhujing Pill and Wendan Decoction，continuous treatment for 8 weeks.The research was aimed at evaluating the effectiveness by comparing eye index change，observing the hemodynamic parameters before and after treatment of retinal change，and monitoring the levels of serum super oxide dismutase （SOD），malondialdehyde （MDA），chemotactic factor （Chemerin） and monocyte chemokine protein1 （MCP1）.Results：The efficiency of patients in the observation group was 905%，which was higher than that of the control group 714% （P<005）.After treatment，the patients in the observation group were significantly lower than those in the control group，such as the thickness of macula，the gray value of the field of vision，the volume of hemangioma，and the area of the blood spot.Hemodynamic parameters in the two groups of patients with retinal CRV，PI，RI were significantly reduced，while the PSV，EDV，Vm levels were significantly elevated.The index change of patients in the observation group was more obvious （P<005）.The SOD level of oxidative stress in the observation group was significantly higher than that in the control group，while the levels of oxidative stress index MDA and inflammatory indicator Chemerin and McP1 were significantly lower than that in the control group （P<005）.Conclusion：The therapy is good to reduce fundus lesions of the diabetic retinal disease and improve the patient′s eye microcirculation.Its mechanism may be through regulating oxidative stress indicators in serum SOD，MDA and inflammatory indexes Chemerin and MCP1 levels to inhibits the retinal oxidative stress response and alleviate the inflammatory damage of retinal tissue，which has certain clinical application promotion value.

Key WordsDiabetic retinopathy； Zhujing Pill； Wendan Decoction； Clinical research

中图分类号：R7741；R2856文献标识码：Adoi：10.3969/j.issn.1673-7202.2018.08.021

糖尿病性视网膜病变（Diabetic Retinopathy，DR）是糖尿病常见的慢性微血管并发症之一，发病约占糖尿病患者总人数的25%，致盲者数量也呈上升趋势，是成人视力功能障碍及致盲的主要因素[13]。目前，DR的发病机制并不清楚，多认为其发病是因机体毛细血管改变、血液瘀滞及糖脂代谢紊乱所引发视网膜微循环障碍，使其出现缺血、缺氧所致[45]。其中眼动脉中的视网膜动脉是为视网膜提供营养的重要终末血管，其血管微循环出现障碍，会造成低流速、高阻力的现象，通过炎性反应、氧化应激等途径加重微血管病变，损害视力[68]。因此，改善视网膜微循环、减轻视网膜的氧化应激状态及炎性损伤是治疗DR的关键。近年来，中医藥治疗DR在“整体观念”“辨证论治”等思想指导下积累了丰富的经验，本文结合临床多见DR患者“痰瘀互结、肝肾阴虚”的病机特点，以驻景丸合温胆汤加减进行辨治，探讨其临床效果及可能的起效机制，旨在为DR的临床诊治提供指导，现将结果报道如下。

1资料和方法

11一般资料选取2016年6月至2017年6月山东省日照市中医医院收治的糖尿病视网膜病变患者84例，随机分为对照组和观察组，每组42例，对照组中男25例，女17例，年龄45～75岁，平均年龄（6133±406）岁，糖尿病病程6～15年，平均病程（1102±237）年；入院时空腹血糖（63±05）mmol，出血斑者15例，微血管瘤者20例，黄斑水肿者7例；DR分期：I期13例，II期20例，III期9例。观察组中男26例，女16例，年龄45～75岁，平均年龄（6126±385）岁，糖尿病病程6～15年，平均病程（1112±241）年；入院时空腹血糖（65±06）mmol；出血斑者12例，微血管瘤者21例，黄斑水肿者9例；DR分期：I期15例，II期19例，III期8例；2组患者的一般资料经统计学分析，差异无统计学意义（P>005），具有可比性。

12诊断标准参照《我国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南（2014年）》[9]、《眼科学》[10]中有关糖尿病视网膜病变的诊断标准确诊，并经眼底检查、荧光血管造影确诊为糖尿病视网膜病变。

13纳入标准1）患者年龄45～75岁，男女不限；2）血压、血糖控制良好；3）符合DR标准Ⅰ、Ⅱ、III期病变；4）患者自诉1年来无显著诱因双眼视力下降，畏光，目干，有伴有手足心热，腰膝酸软，头晕耳鸣，眠差多梦，二便尚可，舌质暗，有瘀点或瘀斑，苔白腻，脉弦滑，中医辨证为痰瘀互结，肝肾阴虚证。5）眼底可见视网膜出血、微血管瘤、黄斑水肿；4）本研究经过我院伦理委员会批准并经患者及其家属知情同意。

14排除标准1）中医证型不符者；2）合并视网膜脱落、青光眼、视神经疾病、葡萄膜炎等其他眼科疾病患者；3）肝肾功能不全者；4）合并酮症酸中毒、感染、肾病等其他糖尿病并发症者；5）妊娠期糖尿病、I型糖尿病者；6）屈光间质明显浑浊者；7）入选前1个月有相关药物治疗史者。

15脱落与剔除标准1）病情加重致死亡者；2）药物禁忌证、临床资料不全、精神病者；3）无故失联、自然脱落者；4）依从性差者；5）治疗过程中突发严重感染性疾病、心脑血管急性卒中、急性心、肾功能不全等意外事件需换方案治疗者。

16治疗方法2组患者均给予控制血压、饮食、服用降糖药物或注射胰岛素等常规治疗。对照组患者在此基础上给予前列地尔注射液（北京泰德制药股份有限公司，国药准字H10980023）10 μg/次，加入10 mL生理盐水静脉滴注，1次/d，2周为1个疗程，连续治疗4个疗程。观察组患者则在对照组基础上加用由驻景丸合温胆汤加减而成的汤剂内服治疗，方药组成如下：菟丝子15 g、熟地黄10 g、墨旱莲9 g、茯苓30 g、葛根15 g、蒲黄（包煎）15 g、三七粉6 g、地龙9 g、车前子（包煎）15 g、法半夏8 g、陈皮8 g、砂仁（后下）10 g、甘草6 g。随症加减，腰膝酸软甚者加入桑寄生、炒杜仲；乏力甚者加入黄芪、炒白术；头晕甚者加入当归、鸡血藤；纳差者加焦三仙；眼干甚者加入沙参；痰多者加浙贝、胆星。1剂/d，水煎服，2周为1个疗程，连续治疗4个疗程。

17观察指标1）治疗前后通过OCT、视野、眼底血管荧光造影等检查测定并记录黄斑厚度、视野灰度值、血管瘤体积、出血斑面积。2）治疗前后采用DC3T彩色多普勒超声诊断仪检测患者视网膜中央静脉回流速度（CRV）、视网膜中央动脉的收缩期峰值流速（PSV）及舒张末期流速（EDV），计算并比较2组的平均血流速度（Vm）、搏动指数（PI）、血流阻力指数（RI），仪器购自深圳迈瑞生物医疗电子股份有限公司。3）治疗前后空腹采集肘静脉血3 mL，以3 000 r/min的速度离心后留置血清于-80 ℃冰箱中待测。监测血清中超氧化物歧化酶（SOD）、丙二醛（MDA）、趋化素（Chemerin）、单核细胞趋化因子蛋白1（MCP1）水平。SOD水平以黄嘌呤氧化酶法检测；MDA水平以硫代巴比妥酸法检测；Chemerin、MCP1水平以酶联免疫吸附测定法（ELISA）检测，试剂盒购自深圳科大公司，操作严格按照说明书进行。

18疗效判定标准参照《我国糖尿病视网膜病变临床诊疗指南（2014年）》[9]评价。显效：视力提高至少3行，黄斑厚度、视野灰度值、血管瘤体积、出血斑面积等明显改善，血管直径扩张至少10%；有效：视力提高至少1行，黄斑厚度、视野灰度值、血管瘤体积、出血斑面积等有所好转，血管直径扩张至少5%；无效：视力下降，各指标未见变化。

19统计学方法采用SPSS 190统计软件对数据进行统计学分析，计数资料用χ2检验，计量资料数据符合正态分布用均数±标准差（±s）表示，组间比较用独立样本t检验，以P<005为差异有统计学意义。

2结果

212组患者疗效比较观察组的有效率高达905%，显著高于对照组的714%，差异有统计学意义（P<005）。见表1。

3讨论

DR属于中医学“消渴目病”“视瞻昏眇”“消渴内障”“暴盲”“落气眼”等范畴。DR由“消渴”所致，消渴日久，肝肾阴虚，阴虚内热，伤津耗气而致气阴两虚，痰浊瘀血内生，瘀血阻于目络之中，有碍于新血生成，可见视物黑影遮挡感；或目络不畅，肝肾精血无法上充于目窍，目失所养，可见视物不明；或脉道不畅，目络不固，血不循常道，溢于脉外，可见眼底出血诸症[11]。因此，DR为本虚标实之证，肝肾虚损为本，痰浊、瘀血互结为标，治之当以补益肝肾、化痰祛瘀、通络明目为要。本文所用驻景丸合温胆汤加减而成的方剂中菟丝子填精补髓，益精明目；熟地黄养血调肝，滋阴补肾；墨旱莲既可增强滋阴以补益肝肾之力，又可凉血止血；茯苓健脾益气、燥湿利水；葛根养阴生津，升举清阳上注于目；蒲黃、三七粉功在活血化瘀，有化瘀不伤正、止血不留瘀之特点；地龙长于通经入络，为虫类搜剔之品，功可利水消肿、通行经络；车前子长于泻肝肾邪热，有利水泄浊之功，利于减轻黄斑水肿；法半夏、陈皮功在健脾行气、燥湿化痰，且陈皮补而不滞，防治滋腻碍胃；砂仁理气化湿；甘草健脾和中，调和诸药。全方攻补兼施，补益而不腻滞，止血而不留瘀，共奏补益肝肾、通络明目、祛湿化浊之功。

本次研究结果显示，采用驻景丸合温胆汤加减治疗的观察组DR患者有效率显著升高，差异有统计学意义（P<005），患者的黄斑厚度、视野灰度值、血管瘤体积、出血斑面积等眼部指标水平明显降低，差异有统计学意义（P<005）；这说明，驻景丸合温胆汤加减治疗利于减轻糖尿病视网膜病患者的眼底病变，其临床效果优于单纯西药治疗。现代医学认为，患者机体长期处于高血糖环境会导致血红蛋白糖基化，而后引发组织缺血，视网膜中有效灌流血液减少，发生血液微循环障碍或者出现微血栓，致使缺血缺氧，形成视网膜病变[1213]。本文通过观察发现，治疗后观察组患者的视网膜血流动力学指标CRV、PI、RI降低更明显，而PSV、EDV、Vm水平则升高更明显，差异有统计学意义（P<005），不仅如此，治疗后观察组患者血清中氧化应激指标SOD水平明显升高，而氧化应激指标MDA及炎性指标Chemerin、MCP1水平则明显降低，差异有统计学意义（P<005）。现代医学认为，SOD是体内氧自由基清除主要活性酶之一，能有效清除氧自由基从而减少细胞损伤[14]；MDA是反映机体脂质氧化损伤敏感的指标[15]；Chemerin作为新近发现的具有趋化功能的脂肪因子，在促进糖脂代谢的同时，作用于炎性反应细胞而参与免疫、炎性反应[16]；MCP1作为一种重要的炎性趋化因子，在人体内发挥趋化性、吞噬性和促进炎性因子合成等多种作用，能通过趋化和激活单核/巨噬细胞迁移至视网膜病变区域而参与内皮细胞的损伤和基质外细胞沉积[17]。故上述指标变化可以说明，驻景丸合温胆汤加减起效的机制可能在于一方面利于改善视网膜局部血液循环，增加视网膜血液灌注，从而改善视网膜功能；另一方面则利于减轻视网膜组织的氧化应激损伤。考虑原因可能在于，组方中葛根、三七等具有视网膜保护作用。现代医学证实，葛根素能提高视网膜血流动力，改善视网膜微循环，增加视网膜血液灌注，减轻缺血、缺氧等因素引起的视网膜损害，发挥视网膜保护作用[18]。另外，葛根素可以在一定程度上增强抗氧化酶活性及维持谷胱甘肽氧化还原状态，从而减轻视网膜的氧化应激损伤[19]。动物实验研究证实，三七可降低糖尿病大鼠血小板粘附率、血小板聚集率，改善糖尿病大鼠视网膜中央动脉的血供，对早期糖尿病大鼠视网膜微血管血流动力学具有一定的改善作用[20]。另外，三七三醇皂苷可能通过抑制糖尿病大鼠视网膜神经节细胞内Nogo受体的表达，抑制视网膜氧化应激，从而保护糖尿病视网膜[21]。总之，驻景丸合温胆汤加减谨守DR患者“痰瘀互结、肝肾阴虚”的病机特点，治疗DR取得了理想效果，但是具体的药物起效机制尚需后期多中心、多靶点、多样本的实验研究进一步证实。

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（2018-04-13收稿责任编辑：张文婷）

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（2018-01-24收稿责任编辑：杨觉雄）