国内外痛风诊疗指南的比较与解析

王雯雯 吴华香

310009 杭州，浙江大学医学院附属第二医院风湿科

吴华香，医学博士，主任医师，博士生导师，现任浙江大学医学院附属第二医院风湿科主任，浙江省医师协会风湿免疫科医师分会会长，浙江省医学会风湿病学分会第一届委员会主任委员，中国医师协会风湿免疫科医师分会常委，中华医学会风湿病学分会第6、7、9届委员，第8届常委，中国医师协会免疫吸附学术委员会副主任委员。《中华风湿病学杂志》、《浙江医学》等杂志编委。从事临床、教学和科研工作三十年。对痛风、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、强直性脊柱炎、干燥综合征、骨质疏松症等风湿病的诊断和治疗积累了丰富的临床经验。主持和参与国家自然基金等国家级项目9项、省级课题5项，发表论文70余篇，S C I论文14篇，参与的项目获得国家科技进步二等奖、浙江省科技奖一等奖和浙江省中医药科学技术奖一等奖,浙江省科学技术进步奖一等奖。

痛风是一种尿酸盐（MSU）沉积所致的晶体相关性关节病，是一种炎症性疾病，与嘌呤代谢紊乱及（或）尿酸排泄减少所致的高尿酸血症直接相关。痛风患病率在全球范围内呈上升趋势。中国等发展中国家经济处于上升期，生活水平不断提高和饮食结构改变导致近年来痛风和（或）高尿酸血症患者不断上升。关于高尿酸血症及痛风的规范治疗越来越受人们重视。近年来世界各地陆续出台或更新了原发性痛风的诊疗指南。本文比较了2012年美国风湿病学会（ACR）[1-2]、2016年欧洲抗风湿病联盟（EULAR）[3]、2016年中华医学会风湿病学分会（CRA）[4]、2017 年英国风湿病协会（BSR）[5]和 2018年中国台湾多学科工作组[6]制定的痛风指南或专家共识，分析各个指南的异同点，进一步理清思路。

1 患者教育

各个指南均强调患者教育的重要性。痛风是可治的疾病，但患者对疾病认识往往存在误区，缺乏规范降尿酸治疗的正确知识，用药依从性差，最终导致治疗效果欠佳。对患者宣教是慢性病治疗的重要环节。宣教包括饮食指导、提倡良好的生活方式，告知患者治疗的目标，同时积极治疗合并疾病，如糖尿病、高脂血症、高血压、冠心病、肥胖、脑卒中、肾功能损伤等。

2 饮食和生活方式

非药物治疗的重点是饮食和生活方式指导，一定程度起到降尿酸和（或）预防痛风急性发作的作用。饮食控制,包含以下方面：（1）限制大量食用富含嘌呤的食物；（2）限酒（尤其啤酒和烈酒）；（3）减少富含果糖饮料；（4）大量饮水；（5）多食蔬菜等。生活方式指导包括控制体重、规律运动、规律作息、戒烟等。上述内容各个指南大同小异。另有一些患者常关注的食物，在这几个指南中有新的认知。对于乳制品，5个指南均认为低脂或脱脂的乳制品对痛风或高尿酸无影响，甚至推荐多食用。对于豆制品，CRA、BSR和中国台湾多学科工作组均鼓励食用豆类或豆类蛋白，但ACR和EULAR未提及，可能与东西方饮食习惯差异有关。对于红葡萄酒，ACR和中国台湾多学科工作组，均认为可少食，其他指南不确定或未提及。

3 急性痛风发作的管理

一旦痛风发作，应尽早采取治疗措施。EULAR认为最好在发病初的12h内，ACR和中华风湿病学会推荐24h内开始治疗。中国台湾多学科工作组认为超过48h再服用秋水仙碱效果较差。

痛风急性发作的一线治疗用药包括秋水仙碱、非甾体抗炎药（NSAIDs）和糖皮质激素（表1）。糖皮质激素使用方法包括口服、关节腔注射、肌肉或静脉注射。各指南均提到可联用。

ACR把三者均列为一线治疗，并推出了分层治疗，即根据疼痛程度和受累关节数进行选择，可单药治疗或联合治疗。联合治疗包括：口服秋水仙碱+口服NSAIDs；口服糖皮质激素+口服秋水仙碱；关节腔内注射糖皮质激素+其他治疗方法。EULAR推荐秋水仙碱为一线治疗，痛风发作开始12h内，第1天负荷剂量1mg，1h后再次0.5mg，可联合NSAIDs或糖皮质激素。BSR认为一线药物选择取决于患者意愿、肾功能和并发症，并提出可选方案：最大剂量NSAIDs或秋水仙碱0.5mg，2～4次/d。中国台湾多学科工作组推荐急性发作时早期使用NSAIDs，或可联合秋水仙碱0.5mg，2次/d治疗。中国台湾多学科工作组提出了预感痛风要发作时，秋水仙碱预防性治疗。预防剂量在最初的3h内每小时服用秋水仙碱0.5mg，总剂量可达到1.5～3mg。预防剂量需根据肌酐清除率调整，肌酐清除率＞50ml/min，1～2次/d，0.5mg/次，肌酐清除率 35～49ml/min，1 次/d，0.5mg/次，肌酐清除率 10～34ml/min，每 2～3 日一次，0.5mg/次，肌酐清除率＜10m l/min，避免使用。CRA推荐首选NSAIDs缓解症状，对NSAIDs有禁忌的患者建议单独使用低剂量秋水仙碱。各指南把糖皮质激素口服作为不适用于NSAIDs及秋水仙碱患者的急性/短期替代治疗方案。详见表1、2。

表1 急性发作时不同指南一线药物选择

表2 痛风急性发作不同指南中糖皮质激素的口服方案

EULAR和BSR提到急性期使用NSAIDs和（或）糖皮质激素，可加用质子泵抑制剂（PPI）或其他消化道黏膜保护剂。药物引起消化道不良反应是临床常见的，如消化道溃疡、穿孔等。但不是所有指南推荐加用护胃药，CRA的指南仅提出消化道高危患者可使用选择性环氧化酶 2（COX－2）抑制剂。

ACR、EULAR、BSR均提到对初始治疗没有充分应答或禁忌的急性痛风发作患者，可考虑IL－1阻滞剂，但CRA指南未提及，可能因为该药尚未在国内上市。

4 降尿酸药的合理应用

痛风患者均有建议其降尿酸治疗的必要性，包括非药物治疗和药物治疗。降尿酸药治疗的指征、开始治疗的时机，及可否停药，各指南推荐不完全相同，或者缺乏推荐。如降尿酸开始的时机，ACR和EULAR提出尽早，甚至炎症活动的时候在有效抗炎保护下可以开始降尿酸治疗。BSR提出延迟至炎症消失。以前的指南建议急性关节炎症状缓解后2周开始降尿酸治疗。大部分指南推荐降尿酸药服用时间长期甚至终身服用，未提及停药指征。详见表3。

在降尿酸过程中需监测血尿酸。不同的指南提出的尿酸控制目标基本相近。ACR、EULAR和台湾的指南均推荐一般痛风患者，血尿酸控制在＜360μmol/L；严重痛风（有痛风石、关节炎症状长期不缓解）患者，建议控制血尿酸＜300μmol/L。CRA指南尿酸控制目标在360μmol/L以下。BSR指南提出的血尿酸目标水平≤300μmol/L，并提出了临床“治愈”，即痛风石溶解，停止发作。

降尿酸药主要分两大类：（1）抑制尿酸生成药物，如别嘌醇、非布司他；（2）促进尿酸排泄的药物，如苯溴马隆、丙磺舒。其他有促尿酸排泄作用的药物，如氯沙坦、非诺贝特。详见表4。

ACR推荐抑制尿酸生成的黄嘌呤氧化酶抑制剂（XOI）为首选用药，推荐别嘌醇或非布司他。别嘌醇初始剂量不超过100mg/d，中重度慢性肾功能不全患者从50mg/d开始，每2～5周加量，最大维持剂量＞300mg/d，最大剂量800mg/d。非布司他最大剂量120mg/d。对XOI禁忌或不耐受者可换用促尿酸排泄药。美国曾发现苯溴马隆服用后导致肝功能衰竭，FDA禁止其使用，丙磺舒作为促尿酸排泄的首选。ACR指南建议用别嘌醇前筛查HLA－B*5801基因型。

EULAR建议将别嘌醇作为一线降尿酸药，低剂量100mg/d开始，2～4周加量100mg/d，常用剂量300mg/d。肾功能正常的患者，别嘌醇剂量可增加至600～800mg/d。别嘌醇最大剂量根据肌酐清除率进行调整。若最大剂量仍无法使血尿酸达标，则应改非布司他或苯溴马隆。

CRA推荐痛风患者进行降尿酸治疗时，抑制尿酸生成的药物，建议使用别嘌醇或非布司他；促尿酸排泄的药物，建议使用苯溴马隆。在安全性和有效性方面，非布司他优于别嘌醇，苯溴马隆优于丙磺舒。

BSR考虑推荐别嘌醇作为一线降尿酸药，从50～100mg/d开始，约4周增加100mg，最高剂量900mg/d。不能耐受别嘌醇或因肾功能损害别嘌醇剂量递增不足以达到治疗目标，非布司他作为二线使用,起始剂量80mg/d，如果需要，4周后加量至120mg/d。对黄嘌呤氧化酶抑制剂疗效不佳或不耐受的患者，可使用促尿酸排泄药物,如丙磺舒500～2000mg/d或苯溴马隆50～200mg/d。

中国台湾多学科共识推荐可选的降尿酸药有别嘌醇、非布司他、苯溴马隆和苯磺唑酮，根据肝肾功能及患者其他背景情况选择。别嘌醇起始剂量100mg/d，常用剂量300mg/d，最大剂量800mg/d。别嘌醇更可能引起亚洲患者的严重超敏反应，共识也提到了可以检测HLAB*5801，但阴性仍可能发生重症超敏反应，建议别嘌醇起始低剂量并严密监测。非布司他起始剂量40mg/d，常用剂量40～80mg/d，最大剂量80mg/d。苯溴马隆初始剂量50mg/d，常用剂量50mg/d，最大剂量100mg/d。

ACR、EULAR均提到对严重痛风、难治性痛风或不能耐受口服降尿酸药治疗的痛风患者，可使用尿酸酶，该药在中国没有上市。

表3 降尿酸治疗的对象、时机和持续时间

表4 各指南推荐的降尿酸药选择

5 预防急性痛风复发

痛风患者在降尿酸初期，容易诱发痛风急性发作，可加用药物预防急性发作。但中国台湾多学科工作组未提及预防性治疗。详见表5。

表5 预防性治疗方案

6 小结

指南是各国专家组根据循证医学程序对相关文献进行搜索、分析、整理并加入专家意见而制定而成，它凝聚了循证医学证据和专家共识，内容比较全面、新颖和可靠。上述指南针对不同国家地区、不同人群，因为种族差异、可选择的治疗药物不同、临床研究和用药习惯的不一致，导致了指南或共识的差异。如别嘌醇是欧美国家主要使用的抑制尿酸合成的药物，但在某些亚洲国家，包括中国，因为HLA-B*5801基因的存在，超敏反应的发生率明显升高，限制了别嘌醇的使用；苯溴马隆是中国常使用的促尿酸排泄药物，在美国却没有上市；IL-1抑制剂、尿酸酶国内还没有药物，因此在临床实践中，还需要结合实际情况合理应该各种指南。对各指南中不一致的部分，如降尿酸药开始的时机，降尿酸治疗的时长等，仍需更多的研究提供循证医学证据。