EB病毒相关组织细胞坏死性淋巴结炎的临床分析

王 茜，戴婷婷，耿 建，杨继红，褚晓源

0 引 言

组织细胞坏死性淋巴结炎(histolytic necrotizing lymphadenitis，HNL)是1972年由日本学者首先报道的一种病因不明的非肿瘤性淋巴结增生疾病[1-2]。HNL发病率较低，多见于日本、中国等亚洲国家，主要累及青壮年，尤其为30岁以下年轻女性多见[3]。近年来，该病发病率增高，尤以儿童最为显著[4]。该病临床表现以不明原因发热、淋巴结肿大为主。因其缺乏典型的临床表现及特异性实验室检查结果，加之易与其他疾病合并发生掩盖病情，增加了鉴别诊断的难度，所以常出现漏诊误诊。本文报道1例以发热、淋巴结肿大及EB病毒(Epstein-Barr virus,EBV)阳性为特征的成年男患者，依赖病理检查确诊为HNL，旨在探讨HNL的临床表现、病理特点、诊断、鉴别诊断以及治疗。

1 病例资料

患者男，49岁，因反复发热伴消瘦9个月余于2016年5月15日入院。患者于2015年8月上旬出现无明显诱因的持续发热，体温于每天午后升高，凌晨3点左右降至正常，以中度热为主，体温(38±1.3) ℃，无寒战、咳嗽咳痰、鼻塞流涕，同时伴有颈部淋巴结肿大，肿大的淋巴结无压痛。2015年10月9日曾接受双青蒿素哌嗪片实验性抗疟治疗及美满霉素经验性治疗，未见好转。患者精神饮食良好，二便正常，夜间盗汗，体重3个月内减轻约5 kg，既往2型糖尿病史，服用瑞格列奈血糖控制良好。

入院时体格检查：体温36 ℃，脉搏 80次/min，呼吸18次/min，血压 120/74 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)。神志清楚，表情自然，全身皮肤黏膜无黄染、皮疹或出血点，右侧颈后及双侧锁骨上可触及多枚肿大淋巴结，质软，活动度好，无明显压痛，余全身浅表淋巴结未触及肿大。颈软，颈静脉无怒张，气管居中，甲状腺无肿大。胸廓对称，胸骨无叩痛，两肺呼吸音清，未闻及干湿性啰音，心律齐，各心瓣膜听诊区未闻及病理性杂音，肝脾肋下未触及，移动性浊音阴性，无肠鸣音亢进。脊柱及四肢无畸形、压痛，活动自如。神经系统检查无异常。血常规：血红蛋白103 g/L，白细胞计数1.7×109/L，血小板101×109/L，红细胞计数正常；先令氏分类正常。血生化：清蛋白 28.7 g/L，碱性磷酸酶361 U/L，乳酸脱氢酶1166 U/L，β2-微球蛋白5.53 mg/L，铁蛋白715.1 μg/L，红细胞沉降率23 mm/h。自身抗体检测:A-EBVCA-A(3+)，A-EBVCA-G(3+)，A-EBVEA-G(3+)，A-EBVNA-G(3+)，余均阴性。体液免疫：类风湿因子(RF)<20.0 IU/L，IgG4 2600 mg/L，IgG 17.4g/L，IgE 232.0 IU/mL，IgA 4.220 g/L。抗结核抗体、抗肺炎支原体衣原体抗体、抗嗜肺军团菌、抗腺病毒抗体、抗呼吸道合胞病毒抗体、抗甲型流感病毒抗体、抗乙型流感病毒抗体、抗副流感病毒抗体检测均阴性。血疟原虫检测阴性。T细胞亚群流式检测：NK细胞3.30%，余正常。骨髓细胞形态学：感染性骨髓像，外周血抗EB病毒壳抗原阳性IgA抗体(3+)、抗EB病毒壳抗原阳性IgG抗体(3+)、抗EB病毒早期抗原IgG抗体(3+)、抗EB病毒核抗原IgG抗体阳性(3+)，外周血EBV核酸定量(北京海斯特临床检验所)：2.21×104copies/mL。

a：低倍镜(10×)下副皮质充满增殖的淋巴细胞(HE ×200)；b：高倍镜(40×)下可见组织细胞浸润及丰富核碎片(HE ×200)；c：原位杂交法示EBER阳性细胞图1 组织细胞坏死性淋巴结炎病变淋巴结病理表现

PET-CT检查：肝脾肿大，脾脏、骨髓18F-脱氧葡萄糖(FDG)代谢弥漫轻度增高，最高标准摄取值(SUVmax)为1.2，双侧颌下、颈部、腋窝、纵膈、肺门、腹膜后、肠系膜、腹股沟淋巴结FDG代谢轻度增高SUVmax=2.3，考虑血液系统疾病(少见类型淋巴瘤？)可能，需除外特殊感染性病变。颈淋巴结活检：淋巴组织增生，伴大片组织细胞样细胞增生及灶状细胞凋亡(碎片样坏死)，可见新月体型胞核细胞，结合临床及免疫组化标记考虑HNL。免疫组化标记结果CD68(2+)，MPO(1+)，CD20(1+)，CD79a(1+)，CD3(2+)，CD43(2+)，CD30(1+)，Bcl-2(1+)，CD23(1+)，CD21(1+)，CD4(-)，CD8(1+)，Ki-67约40%，EBV-LMP(-)；T细胞受体和B细胞免疫球蛋白基因检测示：IGH、IGK、TCRB、TCRD、TCRG均阴性，原位杂交EB病毒编码核糖核酸(EBER)(+)。见图1。

结合患者临床表现、实验室检查及病理学结果诊断为与EBV感染有关的HNL，建议行激素冲击治疗。患者拒绝后出院，随访5个月症状无缓解。

2 讨 论

HNL是一种少见的自限性疾病，可复发，尚无统一的诊疗标准，误诊率高，虽多数预后良好，但病死率仍达2.1%[5]。HNL病因不明，支持病毒病因学证据包括上呼吸道症状、抗生素治疗无效、外周血中发现异型淋巴细胞、具有细胞毒性T细胞表型的免疫母细胞增殖，以及患者全身多处可检出病毒抗体阳性，如巨细胞病毒(CMV)、EBV、人疱疹病毒8型(HHV8)、人类T淋巴细胞白血病病毒1型(HTLV1)等；而反对病毒病因学的研究认为：部分病毒抗体阳性的患者淋巴组织中应用PCR及原位杂交技术未发现病毒组DNA(HHV1、HHV2、CMV、EBV)，以及部分患者病毒感染指标阴性。因此，病毒感染与本病的关系尚不明确[6-7]。Ohshima等[8]较早对发病机制进行研究，他们认为异常增殖的CD8+T细胞通过Fas和穿孔素途径诱导大量细胞凋亡从而介导HNL的发生发展。此外还有研究发现电镜下HNL与系统性红斑狼疮(SLE)等自身免疫病中活化的淋巴细胞和组织细胞的细胞质均具有管网状结构，进而认为HNL可能是由病毒或者其他因素引起的类似SLE的自身免疫性淋巴结炎，两者某种程度上相关[5]。

HNL临床表现多样且缺乏特异性，最常见的为不明原因发热，发生率为42%～100%，多为首发症状[3]。发热可伴有上呼吸道症状，并通常持续1个月以上；无痛性淋巴结肿大多见于颈淋巴结，此外还有孤立的纵隔淋巴结肿大的报道[9]。其次为皮肤损伤，中枢侵犯仅在儿童患者中有过个别报道，侵犯中枢的HNL可引发无菌性脑炎[10-11]；HNL同时可伴随其他疾病，如SLE、甲状腺乳头状瘤[12-13]，表现出复杂多样的症状。

HNL的实验室检查亦缺乏特异性，多数病例可见贫血、乳酸脱氢酶(LDH)升高、肝酶异常，血沉加快。20%～58%的患者出现白细胞减少，部分患者病毒感染指标阳性，25%以上的患者外周血中可见非典型性淋巴细胞。该病的确诊依赖于淋巴结病理，光镜下受累淋巴结副皮质区膨胀，由大量凋亡及坏死细胞组成，边缘围绕组织细胞[14]。根据坏死程度不同，可分为3个阶段，即增生期、坏死期和黄色瘤期，代表了疾病的演变过程[15]。免疫组化示病变淋巴结内淋巴细胞以CD8+淋巴细胞为主，而其他疾病引起的淋巴结肿大多数以CD4+细胞为主[15]。影像学检查如CT可发现肿大的淋巴结；PET-CT可通过对比SUVmax鉴别淋巴结良恶性，通常可疑恶性淋巴结SUVmax>2.5[16]。

多数HNL在起病时易被误诊。英国一项研究表明[17]，60%的HNL最初会被误诊为淋巴瘤，1/3接受淋巴瘤治疗，通过不同的病理表现可以与淋巴瘤、SLE及某些特异性感染鉴别诊断。SLE的病变淋巴结中可见苏木精小体，血管壁嗜酸性粒细胞浸润，反应性淋巴滤泡增生及大量浆细胞浸润。病毒性淋巴结炎的病变区域组织细胞浸润较轻，中性粒细胞及浆细胞增殖更明显，CD4+T细胞或浆细胞明显增多。弓形虫感染、麻风、猫抓病引起的坏死性肉芽肿性淋巴结炎的病变淋巴结里上皮样细胞、巨细胞增生，对于这些感染性淋巴结炎可通过血清学试验寻找病原体，进而与HNL明确鉴别[17]。传染性单核细胞增多症多因EBV感染所致，临床表现与HNL相似，病理表现不同在于HNL淋巴结中可见具有偏心的新月体型细胞核巨噬细胞、浆细胞样树突细胞及泡沫样组织细胞[18]。

HNL病例报道率低，尚无明确的治疗措施，治疗主要旨在缓解症状，大剂量的糖皮质激素冲击治疗对多数患者以及复发病例有效，亦有应用羟氯喹成功治疗HNL的案例，适用于有糖皮质激素应用禁忌证的患者，对于儿童HNL，也可以应用非甾体类抗炎药(萘普生)[19]；但其对成人HNL的治疗效果还不明确。

本文报道的病例中持续低热及EBV阳性易混淆诊断，以至于早先接受了无效的抗疟治疗及抗感染治疗。此例患者外周血EBV-DNA定量及淋巴结组织EBER亦均阳性， 表明EBV感染与本例HNL发病及长期持续发热有一定关系，其机制尚待进一步探索。HNL的临床表现及检验检查均缺乏特异性，在临床工作中应提高对该病的认识，全面分析病情，力求早诊断、早治疗，减少误诊和漏诊。