抗γ-氨基丁酸B型受体脑炎1例

王 莹，宋 凡

(大连医科大学附属第一医院 神经内科，辽宁 大连 116011)

1 临床资料

患者，男，64岁，因“发作性意识丧失伴四肢抽搐半月”于2017年8月15日收入大连医科大学附属第一医院神经内科。患者入院半月前外出劳作时突发一过性意识丧失，是否抽搐具体不详，未在意。7天前睡眠中突发意识丧失，双眼上翻，牙关紧闭，四肢抽搐，伴尿失禁，持续约10 min后缓解。急到当地医院就诊，查头颅MRI+MRA(2017.8.12)示“脑白质脱髓鞘，脑萎缩，左侧椎动脉颅内段较对侧纤细”，脑电图(2017.8.12)正常，诊断“癫痫”，给予德巴金片500 mg每晚口服抗癫痫治疗。入院前3天反复于睡眠中出现发作性意识丧失伴四肢抽搐，每次持续数分钟缓解，共4次；同时出现反应迟钝，记忆力下降，性格改变，情绪不稳定，遂就诊于我院，为求进一步诊治收入神经内科病房。病前无感染史和头部外伤史，病来饮食尚可，睡眠欠佳，近半年体重下降约5 kg。既往体健。吸烟40余年，平均20支/d，饮酒30余年，平均2两白酒/天。入院后出现精神行为异常，胡言乱语，躁动不安，易怒冲动，睡眠障碍。除全面强直阵挛发作外，患者出现发作性愣神，头眼左偏，伴咀嚼吞咽动作，每次持续2～3 min缓解，约1～2次/d。入院查体：T 36.1 ℃，P 72次/min，R 16 次/min，Bp 115/70 mmHg。一般状态可，内科系统查体未见明显异常。意识清楚，懒言。反应迟钝，记忆力、计算力下降，定向力尚可。颅神经查体未见明显异常。四肢肌容积、肌张力正常，四肢肌力5级，无不自主运动。双侧指鼻及跟膝胫试验稳准，昂伯氏征睁闭眼均稳。躯体感觉无异常。双侧肱二头肌、三头肌腱反射、桡反射、膝、跟腱反射对称引出，无亢进及减弱。双侧Chaddock征阳性。颈软，克氏征阴性。泌汗、排尿正常。辅助检查：腰穿(2017.8.16)：脑脊液(CSF)压力 150 mmH2O；生化常规未见异常；脑膜炎双球菌、一般细菌、真菌涂片阴性，结核杆菌PCR阴性，病毒抗体阴性。血清抗γ-氨基丁酸B型受体脑炎(GABABR)抗体 1∶32,CSF抗GABABR抗体 1∶3.2。头颅CT(2017.8.15)未见明显异常。头颅MRI平扫(2017.8.21)：左侧海马体积增大，T2 flair高信号；右侧海马体积小，T2 flair略高信号(图1)。 颈椎MRI(2017.8.21)：C5/6，C6/7间盘轻度膨出；颈椎退行性变。vEEG(2017.8.21)：背景活动可见较多慢波，左侧颞区、额区明显；监测到1次临床下发作，表现为闪光刺激时双侧蝶骨电极尖波节律，左侧明显，迅速波及左侧颞额区，持续大约1 min左右，恢复背景活动。免疫治疗10 d后复查vEEG(2017.9.1)：背景活动明显好转，左侧后头部少量散在慢波。蒙特利尔认知评估(2017.8.17)：4分/≤26分，有认知功能障碍。胸部CT(2017.8.15)：右肺门旁及右中纵隔不规则结节，纵隔多发淋巴结明显肿大，恶性不除外；右肺钙化灶。腹部B超：胆囊壁毛糙，胆囊息肉，前列腺增大伴钙化；肝、脾、胰、双肾、输尿管、膀胱未见明显异常。心脏彩超正常。风湿免疫系列：抗核抗体(ANA)IgG阳性，抗核抗体滴度1∶100+。余免疫球蛋白和补体，ASO、RF、CRP，抗ENA抗体谱、血沉、LE细胞、胰岛自身抗体均为阴性。甲功六项：抗甲状腺过氧化物酶抗体(A-TPO)252.8 IU/mL(0～60)↑，促甲状腺素受体抗体(TRAb)1.81 IU/L (0～1.7)↑，余正常。叶酸：3.32 ng/mL(3.89～26.8)↓。血常规、凝血像、肝功、肾功、血糖、电解质、心肌标志物、肿瘤标志物均未见异常。诊断：(1)抗GABABR脑炎；(2)继发性癫痫(全面强直阵挛发作，复杂部分性发作)。治疗上给予甲泼尼龙冲击(500 mg 5 d，240 mg 3 d，120 mg 3 d，后改为60 mg/d口服，逐渐减量)，联合丙种球蛋白静注(IVIG)5天。左乙拉西坦口服抗癫痫，奥氮平、氟哌啶醇口服抗精神症状。治疗1周后患者癫痫发作控制，精神智能好转。出院前复查脑电图(2017.9.1)较入院时明显好转。出院1个月后复诊未再出现癫痫发作，精神症状、认知功能继续好转。出院3个月后复查胸部CT，确诊小细胞肺癌，于肿瘤科治疗。

A-D：头颅MRI T2 flair示轴位不同层面可见左侧海马肿胀，T2 flair高信号；右侧海马体积小，T2 flair略高信号图1 头颅MRI T2 flair图像Fig 1 T2 flair images of the brain MRI

2 讨 论

自身免疫性脑炎(autoimmune encephalitis，AE)泛指一类由自身免疫机制介导的中枢神经系统炎症性疾病。根据免疫反应针对的抗原不同，广义的自身免疫性脑炎可以分为：神经元内抗体相关脑炎(即经典的副肿瘤性边缘性脑炎)，神经元表面抗体相关脑炎，细胞内突触蛋白(如谷氨酸脱羧酶 GAD)抗体相关脑炎，及未发现明确抗原的其他自身免疫性脑炎(如ADEM)[1]。抗γ-氨基丁酸(γ-aminobutyric acid，GABA)B型受体脑炎(抗GABABR脑炎)是神经元表面抗体相关AE的一种，于2010年由Lancaster等[2]首次报道，其发病率占神经元表面抗体相关AE的5%[3]。目前国内报道不多，临床认识有限。

GABABR是抑制性的G蛋白偶联突触蛋白，由GABAB1R和GABAB2R 两种亚基组成，表达于突触前及突触后部分，广泛分布于脑和脊髓，尤以海马、丘脑及小脑中最丰富；主要作用是抑制神经网络高度活跃状态、阻止神经元同步电位、允许新的刺激中断同步电活动[4-6]。GABABR抗体干扰神经元表面 GABABR的功能和结构，导致癫痫发作、记忆力下降、精神行为异常等临床症状。

抗GABABR脑炎主要见于中老年人，男性多于女性。多急性或亚急性起病，严重且难治的癫痫发作是该病的主要特点，也是首发和核心症状，出现率达90%～100%；以全面性强直阵挛发作(GTCS)为主，可迅速进展为癫痫持续状态，抗癫痫药物通常无效；复杂部分性发作(CPS)亦常见[2,7-8]。癫痫发作与疾病活动性有一定关联[9]。精神行为异常也是抗GABABR脑炎的常见表现，多表现为焦虑、抑郁、狂躁、行为异常等。少数患者也可存在小脑性共济失调、构音障碍、斜视眼阵挛、舞蹈病、脑干脑炎等多种表现[10]。60%的抗GABABR脑炎患者合并肿瘤，多为小细胞肺癌，其他肿瘤如甲状腺癌、食管癌等也有报道[11]。本例患者为老年男性，起病急，以癫痫发作为首发症状，同时伴明显的精神行为异常和认知功能下降，临床上符合边缘性脑炎表现，胸部CT不除外肺部恶性肿瘤，3个月后确诊小细胞肺癌，符合本病的典型临床特征。本患癫痫发作有两种类型，GTCS和CPS，发作频繁，抗癫痫药物效果不佳，免疫治疗有效，这与既往研究一致。

既往研究表明，多数患者头颅MRI可见双侧或单侧的颞叶内侧(海马、杏仁核)T2 flair高信号[2,12]，随访中显示出海马萎缩或硬化。部分患者头颅MRI正常。FDG-PET检查结果不一致，有研究报道PET显示海马、颞叶内侧葡萄糖代谢轻中度减低[13]，也有研究提示颞叶内侧高代谢改变[14]。脑电图可见颞叶起源的癫痫放电，以及弥漫或者局灶分布的慢波[12]，正常脑电图可以作为良好预后的独立因素。本患发病初期头颅MRI未见明显异常，9天后复查显示双侧海马信号异常，提示早期需动态随诊头颅MRI，以免遗漏病灶。本例脑电图免疫治疗前可见较多慢波，左侧额颞区明显，并监测到1次临床下发作(考虑可能为左侧颞叶内侧起源)。免疫治疗10天后复查脑电图，背景活动明显改善，仅见左侧后头部少量散在慢波。提示脑电图可以作为判断疾病严重程度和治疗效果的一个指标。

确诊本病依赖于CSF和(或)血清抗GABABR 抗体检测，但抗体滴度与病情严重程度是否相关仍需进一步研究。有研究表明，GABABR抗体具有在鞘内合成的特点，CSF抗体的阳性率及滴度多数高于血清[15]，同时检测CSF及血清GABABR抗体，有助于提高本病检出率。本患血清GABABR抗体滴度高于CSF滴度，与既往报道不同。以后还需大样本观察来明确两者关系。

目前关于抗GABABR脑炎尚无统一的诊断标准。对于具有典型边缘系统受累的临床和影像学证据，CSF和(或)血清抗GABABR抗体阳性可明确诊断。一经确诊，应尽快开始免疫治疗。目前推荐的一线治疗包括糖皮质激素、IVIG、血浆置换，二线治疗可选用利妥昔单抗、环磷酰胺等免疫抑制剂。对合并肿瘤的患者，肿瘤的治疗对患者的预后是有益的[8-9]。患者对免疫治疗的反应为60%，进展为慢性癫痫的风险为29%[7]。抗GABABR脑炎预后与早期诊断和积极免疫治疗有关。Hoftberger等[16]分析了20例新诊断为抗GABABR脑炎患者的预后显示，无论是否合并肿瘤，绝大多数患者神经功能缺损症状均能从免疫治疗中获益。本患最终确诊小细胞肺癌，但经激素冲击和IVIG联合治疗后，边缘性脑炎症状明显好转，癫痫发作控制，精神认知功能改善，进一步证实了上述观点。

综上，对于急性或亚急性起病的癫痫发作、精神行为异常及认知功能障碍的老年患者，应考虑到本病可能。应尽早完善血清及CSF的抗GABABR抗体检查。如果为阳性，尽快开始免疫治疗，同时积极进行潜在肿瘤的筛查，特别是小细胞肺癌(SCLC)，并需定期复查随诊。