吉西他滨联合顺铂类经TACE对中晚期肝癌患者血清CTGF、VEGF的影响

易文轶，韦 玲，刘正金

0 引言

肝癌在我国属于常见恶性肿瘤，临床患者前来诊治时多为中晚期，多数已经无法进行手术切除治疗。采用经TACE(导管肝动脉化疗栓塞)能够在保证正常肝组织受到影响较小的前提下选择性地造成肿瘤缺血坏死，对于处于中晚期、无法进行手术的肝癌患者来说，是首选的治疗手段[1]。目前临床尚无统一的TACE治疗方案，传统的TACE法有效率较低且毒副作用大。近年研究显示，吉西他滨联合顺铂类药物全身化疗方案在中晚期肝癌的治疗中具有一定的价值，两药联合应用，均不需要肝脏生物转化，且没有严重的肝毒性[2]。本文采取吉西他滨联合顺铂类经TACE治疗中晚期肝癌患者，观察其对患者血清CTGF、VEGF水平的影响，现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2015年2月至2016年3月入住我院共84例中晚期肝癌患者，按随机表法分为2组，每组42例。对照组男26例，女16例，年龄25～64岁，平均(52.63±6.72)岁，Ⅲ期31例，Ⅳ期11例，肿瘤直径平均(5.47±1.26) cm；观察组男23例，女19例，年龄22～68岁，平均(53.16±6.59)岁，Ⅲ期29例，Ⅳ期13例，肿瘤直径(5.62±1.31) cm。两组患者年龄、性别等一般资料比较差异无统计学意义(P>0.05)，提示有可比性。

纳入标准：①所有患者均符合肝癌的诊断标准[3]，分期为Ⅲ、Ⅳ期，肝功能Child′A、B级。②临床病灶可测量，预计生存期>2个月；③参与本研究前进行其他相关治疗间隔>1个月；④无严重合并症，无手术、化疗禁忌证；⑤病例清晰完整，自愿签署知情同意书。

排除标准：①门静脉的主干癌栓完全阻塞，严重感染；②明显肾功能不全，严重肝功能障碍、肝细胞性黄疸；③手术禁忌者；④凝血功能障碍、出血倾向、活动性内出血性、血友病等；⑤有认知障碍或精神疾病者。

1.2 治疗方案 两组患者进行TACE 术前均完成血常规等检测，确定各项指标正常，术前局麻，穿刺股动脉(Seldinger技术)置入血管鞘，并经鞘内注入地塞米松5 mg和昂丹司琼8 mg，然后将导管置于肝总动脉，进行造影，并明确肿瘤的供血动脉，之后将部分化疗药物进行灌注。对照组患者采用常规TACE术，灌注40 mg阿霉素。观察组给予800 mg/m2吉西他滨，85 mg/m2顺铂灌注。灌注时间>30 min，灌注完后检查动静脉瘘的存在与否，证实动静脉瘘消失后，进行化疗药物乳化碘油栓塞，碘油用量根据肿瘤大小确定，栓塞后血管造影了解肿瘤血管栓塞程度，应用明胶海绵栓塞动脉主干及分支。以4周为1个疗程，在患者未出现疾病进展和不可耐受的毒副反应前提下，治疗4个疗程并进行临床随访观察。

1.3 观察项目 比较两组患者近期疗效、远期疗效及不良反应发生情况，检测比较患者VEGF、CTGF水平。治疗后，以WHO的实体肿瘤评价标准对治疗效果进行评价，总有效率(%)=完全缓解率(%)+部分缓解率(%)+稳定率(%)。完全缓解：病变完全消失(>4周)。部分缓解：病灶两径乘积S (S=最大直径×最大垂直横径)值降低>50%，其他病灶无增大，不出现新病灶(>4周)。稳定：病灶S缩小<50%或增大<25%，不出现新病灶(>4周)。进展：S增大>25%，或出现新病灶。远期疗效：从治疗即日起记录生存期，患者出院后每月随访1次，随访2年，观察两组患者治疗6个月、1年、2年生存率。于患者术前及术后3、5、7 d采集静脉外周血5 ml，离心取上清存于-8 ℃备用，采用酶联免疫吸附法(全自动生化酶标仪，上海三科仪器有限公司)检测内皮生长因子(VEGF)和结缔组织生长因子(CTGF)的水平。

2 结果

2.1 近期治疗效果 观察组术后近期总有效率为92.86%，显著高于对照组(76.19%)，差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 两组近期治疗效果比较(例，%)

注：两组比较，U=4.46，P=0.035

2.2 两组治疗前后VEGF、CTGF水平比较 观察组患者术后3 d VEGF、CTGF水平明显上升，5 d时已经明显降低；术后5、7 d时观察组VEGF、CTGF水平明显低于对照组(P<0.05)。见表2、表3。

2.3 两组不良反应情况比较 观察组发生不良反应(骨髓抑制、肝肾功能异常、消化道反应、神经毒性)情况与对照组比较，差异无统计学意义(P>0.05)。见表4。

2.4 两组远期生存率比较 观察组术后6个月、1年、2年生存率分别为85.71%、71.43%、42.86%，对照组分别为88.10%、50.00%、21.43%；观察组1年、2年生存率明显高于对照组(P<0.05)。见表5。

表2 两组治疗前后VEGF水平比较(pg/ml)

注：与术前比较，*P<0.05

表3 两组治疗前后CTGF水平比较(pg/ml)

注：与术前比较，*P<0.05

表4 两组患者不良反应发生情况比较(例，%)

表5 两组患者远期疗效比较(例，%)

3 讨论

肝癌起病隐匿、发展迅速、恶性程度高、侵袭力强。有报道，95%的肝细胞癌血供源于人体肝动脉，而肝脏组织血供主要源于静脉，肝动脉的供血不足30%[4]。肝动脉栓塞可对肿瘤血供进行阻断，患者肿瘤血供一般经栓塞后约降低90%，而其正常肝实质的血供此时受到的影响较小。

TACE可经导管选择性地将抗癌药物注入肝动脉，使肝肿瘤供血的末梢动脉分支栓塞，同时，栓塞剂中的药物载体碘化油可乳化药物，使药物达到缓释效果，病灶局部具有较高的药物浓度，使得化疗药物浓度高且发挥药效时间长，肿瘤发生缺血，同时受到化疗药物的打击，进而发生变性坏死[5]。目前，临床多以TACE治疗晚期肝癌，传统灌注药物为氟尿嘧啶、阿霉素等化疗药物，上述方法通过化疗药物经乳化而对肿瘤血管起到填塞效果，造成肿瘤组织缺血，同时，乳化的药物能聚集在肿瘤部位，起到缓释作用，延长对肿瘤细胞的杀伤作用[6]。

化疗效果一般受药物对肿瘤敏感性的影响，而阿霉素、5-FU等药物对肝癌的敏感性较差。

吉西他滨是新一代低毒高效的抗代谢类核苷类抗肿瘤药，具有良好的膜穿透性，有较好的脱氧胞苷激活酶亲和能力，可在细胞内滞留较长时间，具有一定的抗肿瘤效果，与铂类药物联用可起到协同作用而叠加治疗效果，能够促进顺铂与肿瘤DNA 结合，并对受损肿瘤DNA 的修复起到抑制作用，因此，具有改善晚期肿瘤患者预后的效果[6-9]。体外实验表明，肝癌对吉西他滨的敏感性高于阿霉素及5-FU 等传统化疗药物，约为36%，且临床研究也提示，吉西他滨治疗肝癌具有一定的疗效[10]。

顺铂(Cisplatin，CDDP)为第1个合成铂类的抗癌药物，属于细胞周期非特异性药物，有广泛的抗癌谱和较强的抗癌作用，可与多种抗肿瘤药有协同作用，因其无交叉耐药性，临床常被应用于联合化疗中[11-15]。顺铂作为细胞周期非特异性药物，其细胞毒性可抑制癌细胞的DNA复制过程，使其细胞膜上结构受损，临床用于多种实体肿瘤的治疗中[16-17]。

研究表明，对中晚期肝癌采用吉西他滨联合顺铂类经肝动脉化疗栓塞治疗的效果确切，不良反应较轻，患者可耐受，是中晚期肝癌行TACE术较好的药物组合方案。

肿瘤的生长与转移具有较多的环节和步骤，过程复杂，而其中的关键因素即为血管的生成，能够直接影响肿瘤的生物学行为[18]。

血管内皮生长因子(VEGF)是一种多功能二聚体糖蛋白，能特异性地作用于血管内皮细胞并促进其分裂，在正常成人体内一般表达水平较低，而在某些病理状况下，如肿瘤中可过度表达[19]。多项研究证实，VEGF水平在肝癌患者血清及肿瘤组织中明显增高，提出VEGF为肿瘤生长与转移促进机制之一[20]。

结缔组织生长因子(CTGF)为即刻早期反应基因，该因子在炎症和血管生成、细胞的迁移、增殖、凋亡、更新及分化中发挥着重要作用[21]。病理条件下CTGF过度表达，其高表达与肝癌等多种肿瘤的预后不良有关[22]。

本研究中观察组患者术后3 d VEGF、CTGF水平明显上升，5 d时已经明显降低；术后5、7 d时观察组VEGF、CTGF水平明显低于对照组(P<0.05)；肝癌患者VEGF、CTGF水平在TACE术后3 d内升高，这可能与TACE阻断了肿瘤血供使其处于缺血缺氧状态有关，此状态下人体内HIF-1A等表达增多，显著提高了VEGF的稳定性和基因转录水平，上调其受体的表达，VEGF大量释放入血；乏氧微环境也上调了CTGF的表达；TACE术后3 d，患者体内VEGF、CTGF水平也逐渐降低，与肿瘤组织和细胞经治疗后出现大量坏死有关[23-24]。

本研究显示，术后7 d，患者体内VEGF、CTGF水平已经大致恢复至术前水平，提示TACE对肿瘤的侵袭性和转移潜能的增加几率较小。本研究中，两组均出现了不同程度的化疗药物毒副反应，观察组略高于对照组，但差异无统计学意义。不良反应症状经对症治疗后均明显好转，对治疗无影响。观察组术后近期总有效率及1年、2年生存率均高于对照组，提示吉西他滨联合顺铂治疗中晚期肝癌患者疗效较好，毒副反应轻，耐受性好。