地特胰岛素或甘精胰岛素联合使用口服药物治疗2型糖尿病疗效及对体重的影响分析

刘洪

摘 要：目的 观察地特胰岛素或甘精胰岛素联合口服药物治疗T2DM的疗效及对体重的影响。方法 80例T2DM患者随机分为Det组和Gla组，每组40例。Det组采用阿卡波糖+二甲双胍+地特胰岛素治疗，Gla组采用阿卡波糖+二甲双胍+甘精胰岛素治疗。治疗12周后对比两组患者治疗前后HbA1C、FPG、2hPG、基础胰岛素用量、体重变化以及低血糖发生率。结果 两组患者FPG、2hPG及HbA1C均到有效控制，Det组HbA1C由（9.6±2.1）%降至（6.8±0.6）%，Gla组HbA1C由（9.2±2.1）%降至（6.4±0.7）%。Det组及Gla组FPG分别由（10.5±2.3）mmol/L、（10.6±2.4）mmol/L降至（6.1±0.6）mmol/L、（6.3±0.7）mmol/L；2hPG分别由（14.9±2.3）mmol/L、（14.5±2.1）mmol/L降至（9.1±1.1）mmol/L、（9.2±1.3）mmol/L，差异均具有统计学意义（P<0.05）。达到同样空腹血糖水平，Det组基础胰岛素用量为（0.40±0.05）U/kg，少于Gla组的（0.60±0.04）U/kg，差异具有统计学意义（P<0.05）。治療12周后，Det组体重增加（1.3±0.4）kg，Gla组体重增加（2.5±0.3）kg，Det组体重增加低于Gla组，差异具有统计学意义（P<0.05）。Gla组低血糖发生率为5.00%，Det组低血糖发生率为2.50%，两组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。结论 T2DM患者口服药物联合基础胰岛素控糖是一种安全有效的选择，地特胰岛素对体重增加方面更有优势。

关键词：2型糖尿病；地特胰岛素；体重增加少

中图分类号：R587.1 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.09.042

文章编号：1006-1959（2018）09-0135-03

Abstract：Objective To observe the effect of insulin or insulin glargine combined with oral drugs on T2DM and its effect on body weight.Methods 80 patients with T2DM were randomly divided into Det group and Gla group，40 cases in each group.Group Det was treated with acarbose+metformin+insulin.Gla group was treated with acarbose+metformin plus+glargine.After treatment for 12 weeks，the HbA1C，FPG，2hPG，basal insulin dosage，body weight and incidence of hypoglycemia were compared between the two groups before and after treatment.Results Both FPG，2hPG，and HbA1C were effectively controlled in both groups， HbA1C in the Det group decreased from（9.6±2.1）% to（6.8±0.6）%，and HbA1C in the Gla group decreased from（9.2±2.1）% to（6.4±0.7）%.FPG in Det group and Gla group decreased from（10.5±2.3）mmol/L，（10.6±2.4）mmol/L to（6.1±0.6）mmol/L，（6.3±0.7）mmol/L， respectively；2hPG decreased from（14.9±2.3）mmol/L and（14.5±2.1）mmol/L to（9.1±1.1） mmol/L and（9.2±1.3）mmol/L，respectively，with statistical significance（P<0.05）.To achieve the same fasting blood glucose level，the basal insulin dosage in the Det group was（0.40±0.05）U/kg，which was lower than that in the Gla group（0.60±0.04）U/kg，and the difference was statistically significant （P<0.05）.After 12 weeks of treatment，the body weight of Det group increased（1.3±0.4）kg，while that of Gla group increased（2.5±0.3）kg.The weight gain of Det group was lower than that of Gla group，and the difference was statistically significant（P<0.05）.The incidence of hypoglycemia was 5.00% in the Gla group and 2.50% in the Det group.There was no significant difference between the two groups（P>0.05）.Conclusion Oral administration of T2DM in combination with basal insulin control is a safe and effective choice，insulin detemir has an advantage in weight gain.

Key words：Diabetes mellitus type 2；Insulin detemir；Less weight gain

中国成人糖尿病患病率已攀升至11.6%，患者數量达1.14亿[1]，然而糖尿病的治疗率为25.8%，血糖控制达标率仅为39.7%。加强糖尿病患者的随访管理，提高治疗率和血糖控制达标率，减少或延缓糖尿病的发生发展，任重而道远。近年来，随着人口老龄化，经济水平提高，生活方式的改变，肥胖发病率增加，如何选择一种有效而且简单的治疗方案，既可以提高老年肥胖人群的依从性，坚持长期的治疗，同时又对患者体重影响小，药物用量小，经济效益比更高的药物，显得尤为重要。本文为进一步研究对老年患者体重影响小，且在血糖控制达标前提下，胰岛素用量更少的治疗方案。

1资料与方法

1.1一般资料 选取2015年6月～2016年6月在四川省科学城医院内分泌科住院的单纯口服降糖血糖控制不佳的T2DM患者80例，本实验已经伦理委员会审查并通过。按照随机数字表法分为Det组和Gla组，每组40例。Det组男23例，女17例，年龄44～76岁，平均年龄（68.10±5.01）岁；病程2～6年，平均病程（4.02±1.31）年；BMI 18～28 kg/m2，平均BMI（26.30±1.20）kg/m2。Gla组男21例，女19例，年龄38～72岁，平均年龄（67.31±4.30）岁；病程1～5年，平均病程（3.90±1.11）年；BMI 19～29 kg/m2，平均BMI（26.91±1.30）kg/m2。两组患者性别、年龄、病程、BMI等一般资料相比，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

1.2纳入及排除标准 纳入标准：①均符合1999年WHO糖尿病诊断标准；②患者既往均口服二甲双胍、卡博平降糖，未使用胰岛素治疗；③受试者均签署书面知情同意书。排除标准：排除T1DM、继发性糖尿病、糖尿病急性并发症、肝肾功能不全，感染性疾病等。

1.3方法 本研究为随机、开放阳性药平行对照试验。所有患者入院后首先采用饮食控制，均调整口服药物剂量为二甲双胍缓释片（河南天方药业股份有限公司，国药准字H20031225）1000 mg bid、阿卡波糖（杭州中美华东制药有限公司，国药准字H20020202）100 mg tid，分别在22∶00注射长效胰岛素。Det组联合地特胰岛素（丹麦诺和诺德公司生产，国药准字J20140107）100 IU/ml，Gla组联合甘精胰岛素（赛诺菲制药有限公司生产，国药准字J20140052）100 IU/ml，起始剂量为0.2 U/kg，每3 d调整1次剂量。患者均采用德国罗氏血糖仪监测空腹血糖，直到空腹血糖控制在6～7 mmol/L，治疗疗程12周，有明显低血糖症状或血糖<3.9 mmol/L定义为低血糖。

1.4观察指标 对比两组患者治疗前后血糖水平，包括空腹血糖（FPG）和餐后2 h血糖（2hPG），糖化血红蛋白（HbA1C）、基础胰岛素用量、体重变化以及低血糖发生率。

1.5统计学方法 采用SPSS15.0软件进行统计学分析，计量资料用（x±s）表示，两种间差异比较采用t检验，计数资料用（%）表示，采用χ2检验。P<0.05表示差异具有统计学意义。

2结果

2.1两组患者治疗前后血糖及糖化血红蛋白水平比较 两组患者治疗前FPG、2hPG和HbA1C差异均无统计学意义（P>0.05）。与治疗前相比，两组患者HbA1C、FPG、2hPG均较基线下降，差异具有统计学意义（P<0.05）。达到同样空腹血糖水平，Det组基础胰岛素用量少于Gla组，差异具有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2两组患者治疗前后体重变化比较 治疗12周后，Det组体重增加（1.3±0.4）kg，Gla组体重增加（2.5±0.3）kg，Det组体重增加低于Gla组，差异具有统计学意义（P<0.05）。

2.3两组患者治疗后低血糖发生率比较 Gla组低血糖有2例，发生率为5.00%；Det组低血糖1例，发生率为2.50%；两组间比较，差异无统计学意义（P>0.05）。

3讨论

2型糖尿病代谢紊乱的主要特点是组织对胰岛素的敏感性降低及胰岛B细胞代偿功能丧失，因此对于口服降糖药控制欠佳的2型糖尿病，尽早加用胰岛素有助于在较短时间内使患者血糖等代谢指标达标，尽快消除糖毒性对靶细胞和胰岛B细胞的损害，避免和延缓糖尿病并发症，保护和恢复胰岛素分泌功能。基础胰岛素治疗可以显著降低糖尿病患者空腹血糖，并且使治疗变得更加灵活有效[2]。2017版美国临床内分泌医师协会（AACE） 和美国内分泌学会（ACE）联合发布的《糖尿病综合管理方案共识声明》[3]以及2017版ADA《糖尿病医学诊疗标准》[4]均建议，起始胰岛素治疗时可使用基础胰岛素。

胰岛素治疗引起的体重增加，是一直困扰肥胖或超重糖尿病患者使用的重要原因。如何能够在控制血糖的同时减少体重增加，是增加患者依从性的重要因素。甘精胰岛素为通过重组DNA技术将人胰岛素A链21位的天冬氨酸由甘氨酸替代，并在B链C末端加两分子精氨酸，这一改变使等电点改变偏向酸性，于注射后在生理pH值的体液下溶解度降低，皮下注射后局部形成沉淀，缓慢分解吸收，持续24 h左右，无明显的药物作用高峰。地特胰岛素则通过去除人胰岛素B链30位的苏氨酸残基，并以共价键形式结合一个在B29位的赖氨酸上增加一个肉豆蔻测链组成的，增加了分子的稳定性并增强了胰岛素自我聚合能力，同时促进了与白蛋白的可逆性结合，从而起到延长作用时间的效果[5]。

本研究结果发现，治疗12周后，在口服降糖药物联合地特或甘精胰岛素治疗，均可有效降低FPG及2hPG及HbA1C，两组治疗方案中低血糖发生率与有关研究相似[6，7]，地特联合口服药物治疗组与甘精胰岛素相比，地特胰岛素体重增幅更小。另外，本试验提示在血糖控制范围相同的情况下，地特胰岛素用量较甘精胰岛素更少，提高了药物经济效益比。因此，地特胰岛素兼顾控糖的同时，降低低血糖风险，特别是对肥胖患者的体重增加影响最小，使用地特胰岛素可以让更多老年或肥胖的糖尿病更好地接受胰岛素治疗。

地特胰岛素减少体重增加的机制尚未完全明确，可能与其减少防御性进食、对中枢神经系统的作用和恢复肝脏与外周胰岛素浓度梯度等3种假说相关。①由于地特胰島素的药动学曲线更加平缓，作用更加持久，且没有明显的作用高峰，以及吸收的可预测性，从而减少了夜间低血糖的发生率，减少血糖波动，因此减少了由防御性进食引起的体重增加[8]。②地特胰岛素在大脑中发挥较强作用[9]，在下丘脑及大脑皮层组织，地特胰岛素比人胰岛素更早、更显著地引起胰岛素受体磷酸化，进一步激活胰岛素受体底物蛋白2（IRS-2）及下游通路，从而引起食欲减退，摄食减少，体重减轻。③与白蛋白结合的地特胰岛素分子不容易通过毛细血管内皮屏障，故自血循环扩散到外周靶组织的速度更慢，从而避免外周组织的过度胰岛素化（脂肪分解被不适当抑制）导致体重增加。而在肝脏的肝窦却没有这种屏障，因此不影响地特胰岛素在肝脏中的扩散[10]，这样就可以大致模拟内源性胰岛素的生理学效应，显示出对肝糖输出有更大的抑制效应。

综上所述，地特胰岛素是可兼顾降糖和减重获益的降糖药，也因此成为老年超重、肥胖T2DM患者治疗的一线药物，能有效控制血糖，无夜间低血糖及严重不良事件发生，1次/d的注射方式安全有效，减少了老年患者因注射胰岛素次数过多所致的疼痛恐惧感和不方便，并提高了治疗的依从性，易为患者接受另外，达到同样空腹血糖水平。另外，在同等血糖达标的基础上，地特胰岛素用量更少，具有经济学效益，为患者节省开支。

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[10]杨东明，闫萍，何华伟，等.地特胰岛素联合低剂量二甲双胍、阿卡波糖治疗老年2型糖尿病超重与肥胖患者疗效及安全性的观察[J].中国糖尿病杂志，2014，22（2）：151-153.

收稿日期：2017-11-15；修回日期：2018-1-23

编辑/王海静