肝动脉化疗栓塞联合射频消融治疗肝癌的研究进展

崔康健 杜成友

摘要：肝癌是我国常见的恶性肿瘤之一，死亡率居所有恶性肿瘤前列。肝动脉化疗栓塞和射频消融是两种常用的肝癌非手术治疗方法，随着技术的不断成熟，两者联合治疗肝癌的优势逐渐显现，且应用越来越广泛。本文就肝动脉化疗栓塞联合射频消融治疗肝癌的现状进行综述，以期为肝癌的治疗提出新的思路与途径。

關键词：肝癌；非手术治疗；TACE；RFA

中图分类号：R735.7 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.09.005

文章编号：1006-1959（2018）09-0016-05

Abstract：Liver cancer is one of the most common malignancies in China.Mortality ranks at the forefront of all malignancies.Hepatic arterial chemoembolization and radiofrequency ablation are two commonly used non-surgical treatment methods for liver cancer.As the technology continues to mature， the advantages of the two combined treatment of liver cancer gradually emerge，and more and more widely used.This article reviews the current status of hepatic arterial chemoembolization combined with radiofrequency ablation in the treatment of liver cancer，with a view to presenting new ideas and approaches for the treatment of liver cancer.

Key words：Liver cancer；Non-surgical treatment；TACE；RFA

肝癌（liver cancer）是我国发病率较高的恶性肿瘤之一，手术切除为其首选的治疗方式。但由于肝癌发病早期无典型症状，病情发展较隐匿，大部分患者（约70%～80%）确诊肝癌后已失去手术切除的机会[1-4]，只能选择介入化疗栓塞、局部消融、放射治疗、靶向药物治疗等治疗方式。其中，肝动脉化疗栓塞（transhepatic arterial chemoembolization，TACE）和射频消融（radiofrequency ablation，RFA）是两种主要的非手术治疗方法。两者在临床工作中的应用各有利弊，而联合治疗可取长避短。本文就肝动脉化疗栓塞联合射频消融治疗肝癌的优势、适应证、禁忌证、效果评价等多个方面进行综述。

1概述

1.1 TACE介绍 对于不宜手术的肝癌患者，TACE是目前非手术治疗中的首选方法[3，4]。经介入方式可栓塞肿瘤的分支血管，抑制肝癌的进一步进展，同时局部高浓度的化疗药物，在抑制肿瘤细胞DNA合成的同时，也能杀灭部分癌细胞，较全身性静脉化疗有非常显著的效果[3]。TACE经过对肿瘤血供的阻断，以及对肿瘤细胞的杀灭，促进肿瘤的坏死、凋亡。然而，由于肝脏肿瘤供血血管的不完全栓塞，以及肿瘤多重血供、侧支循环的形成等原因，导致肿瘤的完全坏死率较低。残留的肿瘤细胞，可能导致肿瘤局部进一步的进展或向远处转移。

1.2 RFA介绍 肿瘤局部消融在肝癌的治疗中疗效显著，其中RFA的应用尤为广泛。RFA通过激发细胞内的离子振荡，对局部组织进行热烧灼，导致肿瘤细胞的坏死，达到减瘤、灭瘤的作用[5]。部分研究表明[6，7]，早期肝癌患者使用RFA治疗，其生存率与手术无明显差别，但并发症的发生明显低于手术治疗。然而，Qi等[8]的Meta分析结果显示，小肝癌患者接受手术切除治疗后，其总体生存率和无瘤生存率均明显高于接受RFA治疗的患者。射频消融需在彩超或CT等方式引导下进行，可能出现部分微小病灶不能被发现及破坏，导致原发病灶或卫星病灶的残留。随着肿瘤大小的增加，使用RFA达到完全消融的可能性会迅速降低。肿瘤直径≤2 cm的患者，RFA治疗后的完全缓解率约为90%；但是肿瘤直径>2 cm的患者，其治疗效果欠佳，完全缓解率仅为20%～40%[9]。为了更好的控制局部肿瘤的进展，需要尽可能的达到肿瘤的完全凝固坏死，并获得足够的安全边界。然而对于较大的肿瘤，单用RFA达到完全缓解是十分困难的。

2 TACE和RFA联合治疗的必要性

根据两种治疗方式的优势及不足，TACE联合RFA治疗肝癌可以相互补充、相互协同。据Roayaie等[10]的研究报道，在肿瘤直径≥3 cm的肝癌患者中，有29%的病灶伴有局部血管侵犯，有12%的局部病灶伴有卫星病灶。同时，不完全的消融将增强肝癌的侵袭性和转移性[11]，导致较差的预后。

通过TACE栓塞部分肿瘤血管，将减缓肿瘤局部血流速度，同时降低血流过快带走大量热量导致的“热降效应”[12]，从而促进RFA的消融效果。RFA对局部肿瘤细胞的破坏作用，导致肿瘤细胞膜通透性增加，促进化疗药物的吸收及产生效果。加热也会增加某些化疗药物的作用强度，使TACE达到更好的治疗效果。

经过TACE治疗后，由于碘油对肿瘤区域的选择性沉积作用，在荧光镜或锥束CT下可发现部分卫星病灶，可以弥补超声引导下射频消融的不足[13]。同时，聚集于肝脏肿瘤局部的碘化油含有重离子碘，当遇到高强度射频波时可产生高温效应，提高消融效率[14]。

TACE联合RFA治疗肝癌的可重复性强。两者均为微创治疗，与手术切除相比，对患者的基本情况要求稍低，因此可以作为肝癌术后肿瘤复发或再发病灶的治疗。

3适应症与禁忌症

随着TACE和RFA技术的不断改进及成熟，目前TACE联合RFA治疗肝癌效果显著，安全性高。单独使用TACE或RFA治疗肝癌的禁忌证及禁忌证，也是TACE联合RFA治疗肝癌的适应症和禁忌证。对于≤3 cm的小肝癌，尤其是<2 cm的微小肝癌，可不必联合TACE而直接行RFA治疗，疗效与联合TACE相同[15]。>3 cm的肝癌为TACE联合RFA的适应证[16，17]。严重肝功能障碍（Child-Pugh C级）、严重凝血功能异常、严重肾功能障碍、多器官功能衰竭、肿瘤远处广泛转移、门静脉主干完全被癌栓栓塞等为其禁忌症[18]。

4联合治疗的时机选择

TACE和RFA联合治疗，可先行RFA治疗，其后评估治疗效果，若发现残留病灶后再行TACE治疗。王瑜等的前瞻性队列研究报道[19]，RFA后行TACE是安全的，且对于肿瘤直径为3～5 cm的肝癌患者，RFA后辅助性TACE能提高患者的无瘤生存率，但总体生存率与单用RFA无显著差异。由于肿瘤周围血管丰富，快速的血流带走大量的热量，导致RFA治疗效果的降低[12]。而TACE治疗可减少肿瘤血流[20]，因此先行TACE再行RFA治疗肝癌更为各中心接受。

在成功的根除肿瘤和充分保留肝功能的情況下，应慎重选择TACE与RFA治疗之间的时间间隔。两种治疗方法之间间隔较长的时间，机体将会有足够的时间进行肝功能恢复，可能会保持较良好的肝脏功能。然而，这种方法延长了住院时间，或者增加了患者的入院次数，甚至导致治疗效果的降低。相反，短时间间隔会产生更强的协同效应，提高局部治疗效果。然而，短时间间隔可能增加肝功能损害的潜在风险。

Choe等[9]的研究报道，联合TACE和RFA在治疗小于5 cm的肝细胞癌患者中，采用短期间隔（0～2 d）的方案是安全的。Liu等[21]的研究中，在TACE+RFA组的患者第一次接受TACE治疗后，然后在4周内接受RFA。Takaki等[22]报道RFA在TACE治疗1～2周后进行。

从理论上讲，在保证肝功能储备充足的情况下，最佳的方案是尽可能缩短TACE和RFA治疗的时间间隔，以达到更好的治疗效果。然而，到目前为止，TACE和RFA之间在平衡局部治疗效果和安全性方面的时间间隔还没有明确的共识[23-26]。

5疗效评价方法

依据mRECIST标准对TACE和RFA联合治疗的效果进行评价。完全缓解（CR）：治疗结束时肿瘤消失，持续1个月；部分缓解（PR）：治疗结束时肿块缩小50%以上，多个肿块按最大肿块测评；无变化（SD）：治疗结束时肿块缩小或增大小于25%；病情进展（PD）：治疗结束时肿块增大25%以上[27]。联合治疗后需复查肝脏功能、增强CT、MRI、超声造影等，以评价消融效果。也可以及时发现可能的局部复发病灶和肝内新发病灶，有效地控制肿瘤进展。

5.1影像学 Shao等[28]按照治疗后的影像学表现，根据坏死区和肿瘤体积的比例，将TACE+RFA治疗肝癌的疗效分为：完全缓解（CR）：肿瘤组织完全坏死；部分缓解（PR）：肿瘤坏死比率超过80%；病情稳定（SD）：肿瘤坏死率超过50%；病情进展（PD）：肿瘤扩大或新的肿瘤出现。CR和PR被认为治疗是有效的，而SD和PD则表示治疗是无效的。

多个研究均报道[28，29]，DWI联合常规MRI可以提高原发性肝癌经TACE联合RFA治疗后新发小肝癌（≤1 cm）的检出率，同时也可以用于联合治疗效果的评价。赵炜等[30]的研究指出，钆塞酸二钠增强MRI较多层螺旋CT对术后残留或复发病灶的发现有更高的敏感性。

5.2血清标志物 AFP在血液中的浓度与HCC的变化密切相关，因此其是诊断原发性肝癌的特异性肿瘤标志物，同时也可以用于高危人群的筛查。多个研究[31-33]均提示，TACE联合RFA治疗肝癌术后AFP较术前显著降低。同时也有文献[34，35]指出，AFP在肝癌的生物学进程中可能具有促进侵袭、转移和增值的作用，在肝癌的恶性转化中也扮演了重要的角色。因此，术后随访AFP的变化，可动态监测肝癌的治疗效果及病情进展，但对于AFP阴性的肝癌患者，这种方式是不可行的。

6治疗效果

Veltri等[36]的研究报告称，TACE和RFA的联合治疗对于非早期肝癌的治疗有较好的局部反应，且生存分析结果显示，1年生存率为89.7%，2年生存率为67.1%。Yan等[37]的荟萃分析报道，TACE与RFA的结合可以提高肝癌患者的整体生存率，并为肝癌患者提供更好的预后。Qi等[38]对多篇Meta分析进行综合评价，发现较单用TACE或RFA，TACE和RFA的联合治疗可明显提高患者总体生存率。Liu等[39]的研究也报道称，RFA与TACE的结合可以提高肝癌患者的整体生存率和无复发生存率。

黄文浩[40]比较了TACE与RFA联合治疗组及单用TACE组在中晚期肝癌的治疗效果，结果显示联合治疗组患者复发率为7.14%，1年、2年、3年生存率分别为87.0%、63.8%、40.1%；而单用TACE组患者复发率为25.00%，1年、2年、3年生存率分别为65.2%、42.7%、28.5%。认为联合治疗比单用TACE在治疗肝癌疾病上更加安全有效。

因此，TACE联合RFA治疗使肝癌的消融范围更广，效果更佳，在肝癌治疗中受到较为广泛认可。

7并发症

Siriapisith等[4]的研究比较了TACE联合RFA与单用RFA在肝癌治疗中的效果，其中两组治疗后均未出现严重的并发症，仅有4例病例出现了轻微的并发症，包括穿刺部位血肿1例，包膜下血肿2例，胆管损伤1例。所有这些病例都不需要特殊治疗，也不会延长住院天数。

Peng等[16]研究报道称，TACE联合RFA与单用RFA的患者，其常见并发症包括发热、疼痛、呕吐、腹水、胸腔积液、皮肤烧伤等。其他更严重的并发症包括胆管狭窄、消化道出血等，以及RFA组的腹腔感染、小肠梗阻。但两组并发症的发生无明显差异。

TACE联合RFA在肝癌的治疗中，其并发症的发生与单独使用TACE或RFA并发症的种类相似，且并发症的发生率并无明显差异。

8优势及展望

TACE和RFA联合治疗肝癌具有微创、高效以及可重复性高等优势，在肝癌术后复发、不可切除肿瘤等方面均具有良好的效果。希望通过进一步的研究，为肝癌的治疗提供新的方法。

参考文献：

[1]王征，樊嘉，周俭.ALPPS在肝脏外科的应用前景[J].肝胆外科杂志，2015，23（1）：1-2.

[2]Sotiropoulos GC，Lang H，Frilling A，et al.Resectability of hepatocellular carcinoma：evaluation of 333 consecutive cases at a single hepatobiliary specialty center and systematic review of the literature[J].Hepato-gastroenterology，2006，53（53）：322-329.

[3]Jiang FQ，Wei L，Chao Y.Curative effect of transcatheter arterial chemoembolization combined with radiofrequency ablation in treating hepatic cell carcinoma and the effect on serum markers [J].Cancer Biomarkers，2016，22（8）：86-90.

[4]Siriapisith T，Siwasattayanon P，Tongdee T.Radiofrequency ablation alone versus radiofrequency ablation combined with chemoembolization in unresectable hepatocellular carcinoma[J].J Med Assoc Thai，2012，95（3）：430.

[5]陈敏山，张耀军.射频消融在肝癌多學科综合治疗中的应用[C]//全国临床肿瘤学大会暨2010年CSCO学术年会.2010.

[6]Feng K，Yan J，Li X，et al.A randomized controlled trial of radiofrequency ablation and surgical resection in the treatment of small hepatocellular carcinoma[J].Journal of Hepatology，2012，57（4）：794-802.

[7]Pompili M，Saviano A，Matthaeis ND，et al.Long-term effectiveness of resection and radiofrequency ablation for single hepatocellular carcinoma≤3 cm.Results of a multicenter Italian survey[J].Journal of Hepatology，2013，59（1）：89-97.

[8]Qi X，Tang Y，An D，et al.Radiofrequency ablation versus hepatic resection for small hepatocellular carcinoma：a meta-analysis of randomized controlled trials[J].Journal of Clinical Gastroenterology，2014，48（5）：450.

[9]Choe WH，Kim YJ，Park HS，et al.Short-term interval combined chemoembolization and radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma[J].World Journal of Gastroenterology，2014，20（35）：12588.

[10]Roauaie S，Obeidat K，Sposito C，et al.Resection of Hepatocellular Cancer≤2 cm：Results from Two Western Centers[J].Hepatology，2013，57（4）：1426-1435.

[11]Zhang N，Wang L，Chai ZT，et al.Incomplete Radiofrequency Ablation Enhances Invasiveness and Metastasis of Residual Cancer of Hepatocellular Carcinoma Cell HCCLM3 via Activating β-Catenin Signaling[J].Plos One，2014，9（12）：e115949.

[12]王松，姜凯.肝癌射频消融过程中热效应的研究现状[J].世界肿瘤研究，2016，6（4）：31-35.

[13]Hyun D，Cho SK，Shin SW，et al.Treatment of Small Hepatocellular Carcinoma（≤2 cm）in the Caudate Lobe with Sequential Transcatheter Arterial Chemoembolization and Radiofrequency Ablation[J].Cardiovascular&Interventional; Radiology，2016，39（7）：1015-1022.

[14]姬統理，杜锡林，李刚，等.肝动脉化疗栓塞术加经皮肝穿刺射频消融术治疗原发性肝癌56例[J].现代肿瘤医学，2004，12（6）：540-541.

[15]Groeschl RT，Gamblin TC，Turaga KK.Ablation for Hepatocellular Carcinoma：Validating the 3 cm Breakpoint[J].Annals of Surgical Oncology，2013，20（11）：3591-3595.

[16]Peng ZW，Zhang YJ，Chen MS，et al.Radiofrequency Ablation With or Without Transcatheter Arterial Chemoembolization in the Treatment of Hepatocellular Carcinoma：A Prospective Randomized Trial[J].Journal of Clinical Oncology Official Journal of the American Society of Clinical Oncology，2013，31（4）：426.

[17]Morimoto M，Numata K，Kondou M，et al.Midterm outcomes in patients with intermediate-sized hepatocellular carcinoma：a randomized controlled trial for determining the efficacy of radiofrequency ablation combined with transcatheter arterial chemoembolization[J].Cancer，2010，116（23）：5452.

[18]中华人民共和国卫生和计划生育委员会医政医管局.原发性肝癌诊疗规范（2017年版）[J].中华消化外科杂志，2017，16（7）：705-720.

[19]王瑜.射频消融后辅助肝动脉化疗栓塞治疗早期肝癌的前瞻性随机对照研究[D].第三军医大学，2015.

[20]高松学，任伟新.肝动脉化疗栓塞术联合射频消融治疗肝癌的现状[J].中国介入影像与治疗学，2010，07（6）：680-683.

[21]Liu H，Wang ZG，Fu SY，et al.Randomized clinical trial of chemoembolization plus radiofrequency ablation versus partial hepatectomy for hepatocellular carcinoma within the Milan criteria[J].British Journal of Surgery，2016，103（4）：348-356.

[22]Takaki H，Yamakado K，Uraki J，et al.Radiofrequency Ablation Combined with Chemoembolization for the Treatment of Hepatocellular Carcinomas Larger than 5 cm [J].Journal of Vascular&Interventional; Radiology，2009，20（2）：217-224.

[23]Kuroda H，Kasai K，Kakisaka K，et al.Changes in liver function parameters after percutaneous radiofrequency ablation therapy in patients with hepatocellular carcinoma[J].Hepatology Research the Official Journal of the Japan Society of Hepatology，2010，40（5）：550.

[24]Li JX，Wu H，Huang JW，et al.The influence on liver function after transcatheter arterial chemoembolization combined with percutaneous radiofrequency ablation in patients with hepatocellular carcinoma[J].J Formos Med Assoc，2012，111（9）：510-515.

[25]Koda M，Ueki M，Maeda Y，et al.The influence on liver parenchymal function and complications of radiofrequency ablation or the combination with transcatheter arterial embolization for hepatocellular carcinoma[J].Hepatology Research the Official Journal of the Japan Society of Hepatology，2004，29（1）：18-23.

[26]Kang SG，Yoon CJ，Jeong SH，et al.Single-session combined therapy with chemoembolization and radiofrequency ablation in hepatocellular carcinoma less than or equal to 5 cm： a preliminary study[J].Journal of Vascular&Interventional; Radiology Jvir，2009，20（12）：1570-1577.

[27]Lencioni R，Llovet JM.Modified RECIST（mRECIST）assessment for hepatocellular carcinoma[J].Seminars in Liver Disease，2010，30（1）：52.

[28]Shao GL，Zheng JP，Guo LW，et al.Evaluation of efficacy of transcatheter arterial chemoembolization combined with computed tomography-guided radiofrequency ablation for hepatocellular carcinoma using magnetic resonance diffusion weighted imaging and computed tomography perfusion imaging：A prospective study[J].Medicine，2017，96（3）：e5518.

[29]鄧士杰，高纪称，王海屹.CT和MRI对射频消融联合肝动脉化疗栓塞治疗肝细胞肝癌疗效评价的对比研究[J].山西医药杂志，2014，43（3）：261-263.

[30]赵炜.GD-EOB-DTPA增强MRI对肝癌患者TACE-RFA术后疗效评估的研究[D].南方医科大学，2015.

[31]Kamiyama T，Yokoo H，Kakisaka T，et al.Multiplication of alpha-fetoprotein and protein induced by vitamin K absence-Ⅱ is a powerful predictor of prognosis and recurrence in hepatocellular carcinoma patients after a hepatectomy[J].Hepatology Research，2015，45（10）：E21-E31.

[32]An SL，Xiao T，Wang LM，et al.Prognostic Significance of Preoperative Serum Alpha- fetoprotein in Hepatocellular Carcinoma and Correlation with Clinicopathological Factors：a Single-center Experience from China[J].Asian Pacific Journal of Cancer Prevention Apjcp，2015，16（10）：4421-4427.

[33]Meng W，Li X，Bai Z，et al.Silencing Alpha-Fetoprotein Inhibits VEGF and MMP-2/9 Production in Human Hepatocellular Carcinoma Cell[J].Plos One，2014，9（2）：e90660.

[34]Yamada R，Hiramatsu N，Oze T，et al.Impact of alpha-fetoprotein on hepatocellular carcinoma development during entecavir treatment of chronic hepatitis B virus infection[J].Journal of Gastroenterology，2015，50（7）：785.

[35]Z H，W Z.Novel insights into the molecular mechanisms of α-fetoprotein expression and malignant phenotypes of hepatocellular carcinoma[J].Cellular&Molecular; Immunology，2012，9（1）：7.

[36]Veltri A，Moretto P，Doriguzzi A，et al.Radiofrequency thermal ablation（RFA）after transarterial chemoembolization（TACE） as a combined therapy for unresectable non-early hepatocellular carcinoma（HCC）[J].European Radiology，2006，16（3）：661.

[37]Yan S，Xu D，Sum B.Combination of radiofrequency ablation with transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma：a meta-analysis[J].Digestive Diseases&Sciences;，2012，57（11）：3026-3031.

[38]Qi X，Zhao Y，Li H，et al.Management of hepatocellular carcinoma：an overview of major findings from meta-analyses[J].Oncotarget，2016，7（23）：34703.

[39]Liu Z，Gao F，Yang G，et al.Combination of radiofrequency ablation with transarterial chemoembolization for hepatocellular carcinoma：an up-to-date meta-analysis[J].Tumour Biology the Journal of the International Society for Oncodevelopmental Biology&Medicine;，2014，35（8）：1-7.

[40]黄文浩.肝动脉介入化疗栓塞与射频消融联合治疗肝癌的研究分析[J].中国卫生标准管理，2015，6（14）：24-25.

收稿日期：2018-2-1；修回日期：2018-2-27

编辑/张建婷