脑小血管病诊疗进展

韩倩　刘兴

摘 要：脑小血管病是一组影像学表现各有特点、互不相同的脑血管病，是最常见的脑血管病类型。多隐匿起病，缓慢进展，早期无特异性临床表现，其病因、病理机制、临床表现与传统脑血管病存在差异，人们对它认识尚不充分。但其发病率高，后期加重脑卒中致残，加重认知障碍及情感障碍，甚至参与神经变性疾病进程中，现在越来越受到关注。本文就脑小血管病的危险因素、发病机制、病理改变、临床和影像表现、检测指标以及治疗等方面作一综述。

关键词：脑小血管病；危险因素；尿酸

中图分类号：R743.3 文献标识码：A DOI：10.3969/j.issn.1006-1959.2018.11.017

文章编号：1006-1959（2018）11-0051-05

Progress in Diagnosis and Treatment of Small Cerebral Vascular Disease

HAN Qian，LIU Xing

（Department of Neurology，Fourth Central Hospital of Tianjin，Tianjin 300140，China）

Abstract：Small cerebral vascular disease is the most common type of cerebrovascular disease.Many occult diseases，slow progress， early non-specific clinical manifestations，its etiology，pathological mechanism，clinical manifestations and traditional cerebrovascular diseases are different，people do not have a sufficient understanding of it.But its incidence is high， the later stage aggravation cerebral apoplexy causes disability，aggravation cognitive disorder and affective disorder，even participate in the process of neurodegenerative disease，more and more attention is paid to now.This article reviews the risk factors，pathogenesis，pathological changes，clinical and imaging manifestations，detection indicators and treatment of cerebral microvascular disease.

Key words：Small cerebral vascular disease；Risk factors；Uric acid

腦小血管病（Small cerebral vascular disease）是最常见导致缺血性或出血性卒中发生疾病，尤其在中国，发病率远高于西方国家，在中国脑小血管病占全部缺血性脑卒中的46%，而在西方国家，则达20%～25%。脑小血管病日益受到神经科领域专家学者的广泛重视。2008 年，国际卒中会议和欧洲卒中会议中提出“小血管病引发大问题”的观点，使脑小血管病越来越受到重视，但脑小血管病病因多，发病机制复杂，临床表现不典型，治疗缺乏针对性。本文拟对脑小血管病的危险因素、发病机制、病理改变、临床和影像表现、检测指标以及治疗等进行综述。

1概述

从解剖学角度脑小血管直接起源于大的脑动脉，包括终末小动脉、微动脉、动静脉吻合、毛细血管、微静脉及终末小静脉。这些血管形成穿通动脉进入脑的深部，供应基底节和深部白质，为脑血液循环的最末端，无其它动脉吻合，故称为“终末动脉”。依据不同发病病因，脑小血管病中最常见的是年龄和血管危险因素相关性脑小血管病，其次为散发性或遗传性淀粉样脑血管病（CAA），比较少见的有炎症性或免疫性、遗传性脑小血管病及静脉胶原病等[1]。

2危险因素

2.1血压 年龄、男性、高血压是脑小血管病的重要危险因素，高血压与SVD 各型都相关密切，高血压患者发生脑白质疏松风险较非高血压患者高约3.5 倍。血压升高水平与脑小血管损害的严重程度呈正相关。近期研究显示，血压变异性包括短时变异性、昼夜节律、随诊间血压变异性与脑小血管病密切相关，尤其与脑白质高信号、腔隙性梗死、脑微出血，其相关程度强于与血压的相关性[2]。国内一项纳入118例患者的临床研究显示，基底节区出现EPVS的独立危险因素包括年龄、夜间舒张压变异性和日间收缩压变异性，半卵圆中心区出现EPVS与血压变异性无明显相关性[3]。血压变异性与脑小血管病发病、进展和预后密切相关。因此，此类相关性研究逐渐成为国内外研究的新焦点。

2.2动脉粥样硬化 近年研究显示，脑白质高信号与颅内大中动脉、颈内动脉管壁生成粥样硬化斑块显著相关，且为独立于年龄和高血压外的危险因素[4]。

2.3糖尿病。Del等[5]综合既往研究发现糖尿病与SCVD关系仍存争议Cloonan 等[6]对809例CSVD患者的基线资料分析发现，脑白质疏松（leukoaraiosis ， LA）与糖化血红蛋白呈明显的相关性，认为糖化血红蛋白可能损伤血管内皮细胞致 LA 形成。

2.4甘油三酯 Schilling S等研究发现老年社区人群中CSVD与血甘油三酯水平增高相关，且甘油三酯升高程度与MRI上SVD的发生频率及严重程度显著有关，但与血脂其他成分无明显相关性[7]。

2.5高同型半胱氨酸（HCY）血症 HCY可以通过直接的毒性作用和介导的细胞凋亡、氧化还原反应失衡、动脉粥样硬化、增加血液的凝固性等过程促使血管内皮功能障碍，进而导致小血管病变。研究显示：远低于大血管损伤HCY浓度即可造成小血管内皮损伤相似效应[8]，HCY水平与LI、CMB、腔隙性梗死合并白质病变的严重程度显著相关。

2.6尿酸 已有报道尿酸与脑小血管病中各类型均相关，尤其与严重的脑白质疏松、脑微出血均有显著相关性。尿酸可能损害内皮细胞的线粒体能量代谢功能，导致一氧化氮合成受累，脑小血管内皮损害，血脑屏障破坏。Sang WonHan等[9]研究表明，血UA是LA的独立危险因素，升高的UA水平与LA的严重程度正相关，即使血清UA水平仅轻微升高，在皮质下梗死患者中，侧脑室旁白质高信号体积与血尿酸水平呈正相关 （r=0.275，P=0.003）。Lee HB等研究[10]得出血清ALP 水平与腔隙性梗死（lacunar infarction， LI）和 LA 有关的结论。

2.7遗传因素 遗传因素在CSVD发病中也有着重要的作用。全基因组及候选基因组关联研究发现肾素-血管紧张素系统（rennin-angiotensin system，RAS）基因组与CSVD发病相关[11]。

3 发病机制

脑内终末小动脉微动脉结构与其它动脉不同，其管壁构成仅有结构紧密的血管内皮细胞和少量平滑肌细胞，并没有外膜细胞。发病的病理过程尚不明确，早期曾被认为是由于内皮损伤、脂质沉积、泡沫细胞形成、小动脉粥样硬化改变，后来被认为是由于反复血压波动导致的小动脉反复持续痉挛损伤所致。

3.1病理生理過程 管壁破坏Kuar P等研究发现年龄、吸烟、糖尿病、血流动力学改变及各种危险因素均会造成脑小血管内皮激活，诱发局部血管氧化应激过程和炎症反应[12]，脑星形胶质细胞分泌前炎性因子，与其他炎性因子共同破坏小血管壁，导致血脑屏障破坏、功能紊乱[1]，血管平滑肌细胞增殖扩张，基底膜增厚，血管管腔内逐渐出现狭窄或闭塞、血管壁膨出形成微动脉瘤，神经细胞脱髓鞘，胶质细胞轴索损伤，最终导致脑白质疏松、腔隙性脑梗死、脑萎缩、脑微出血等一系列病理改变。Meta分析显示，脑小血管病发病机制中动脉粥样硬化比例不大，皮质下梗死与脑白质疏松病变发病机制中栓塞事件约10%～15%。血管紧张素Ⅱ（angioten- sin Ⅱ，AngⅡ） 与受体结合，调控血管内皮功能，促进平滑肌细胞增殖，增加血管张力，及灭活缓激狀的扩血管作用，引起微动脉、静脉收缩，在脑小血管病的发病中有一定的作用。

3.2 Virchow-Robin间隙（VRS，亦称PVS） VRS在解剖位置上是脑的小动脉深入脑实质过程中与脑实质间的间隙，是神经系统内正常解剖结构，随着血管树延伸至毛细血管，由单层软膜构成，系指颅内软脑膜伴随穿通动脉和流出静脉进出脑实质时延续形成的，围绕在其周围的一种结构，被组织间液填充，亦有认为是组织液回流的重要通路。VRS与头颈部淋巴通路相通，是脑淋巴的回流通路，参与局部免疫炎症反应。dVRS 曾被认为是脑萎缩的牵拉效应导致的，近年更多的学者开始认为dVRS是直接继发于血管本身的病变，可早期反映该部位的小血管病变。Roman-Pena P等[13]研究发现血脑屏障损害渗出增多、血管壁及周围淀粉样物质沉积、血管及周围组织炎症纤维化、血管壁扩张迂曲等原因均可导致血管周围间隙堵塞，间隙内组织间液潴留，血管周围间隙内张力增高，体积增大。

4病理改变

脑小血管病主要的病理类型有脑实质动脉硬化性小血管病和脑淀粉样血管病（cerebral amyloid angiopathy，CAA），两者差异主要在于累及的血管范围。脑实质动脉硬化性小血管病病变包括脑白质附近的VR间隙扩张、微动脉瘤破裂出血铁沉积、大脑后部白质病变等[13]。脑淀粉样血管病主要累及皮层血管，皮层及软脑膜的血管壁内出现大量淀粉样物质沉积；现有观点认为，脑小血管病的病理变化包括：微小动脉管壁内皮细胞由于各种原因损坏内皮功能紊乱，淀粉样物质形成脂质透明变性，纤维蛋白沉积，形成纤维素样坏死，继发血管壁硬化增厚甚至扩张，逐渐失去自我调节能力，管腔狭窄，栓子清除能力下降；小动脉管壁平滑肌细胞破坏血脑屏障的通透性增加，炎症细胞及部分血浆成分通过血脑屏障进入血管壁并渗出至血管周围组织，VRS不断扩大。Van Veluw等病理学研究亦显示，靠近脑皮质的小血管周围间隙扩大与皮质小血管发生淀粉样变的严重程度有关[15]。

5临床表现

CSVD不同于其他大多数脑血管病，大多起病隐匿，无特异性表现，逐渐缓慢进展加重，早期多无明显急性卒中的临床表现，多于头痛、头晕等检查中发现，易被患者与医务人员忽视。严重CSVD可出现认知障碍、神经功能缺损、二便障碍等表现。CSVD是年龄和高血压相关的中风和痴呆的主要原因[15]。微小的LA病灶与注意力、语言流畅性、执行力等认知功能受损有关[1]。近年来，脑小血管病发病率显著升高与影像技术的快速提升相关，多由于脑卒中、痴呆等的发病而在影像检查中发现研究发现。脑小血管病是缺血性与出血性脑卒中复发的独立危险因素，脑卒中患者的致残率和致死率升高与脑小血管病严重程度呈正相关[1]。

脑小血管病是VCI主要原因之一，Zhang Z 等研究认为脑白质病变可导致认知功能障碍，脑梗死后短期神经功能损害严重程度及预后、卒中后认知功能恢复水平均与脑白质病变程度有关[17]。目前多数研究表明脑白质微结构的完整性、脑白质病变体积大小、LI与VRS 的部位及数量均与认知障碍有明确相关性，晚期表现为认知障碍。

6影像表现

6.1分类 CSVD在结构影像学的改变分为以下几类：可能血管起源的腔隙、新发皮质下梗死、可能血管起源的白质高信号、血管周围间隙扩大（enlarged perivascular spaces， EPVS）、脑微出血（cerebral microbleeds， CMBs）和脑萎缩。

6.2脑白质病变（LA） LA主要分布在是脑室旁及皮质下，在CT上呈现低密度，在MRI的T1加权像（T1-weighted image，T2WI）呈低信号，T2加权像（T2-weighted image，T2WI）及液体衰减反转恢复序列（FLAIR）均呈现高信号的改变，这些改变被认为是脑缺血白质受损的标志。临床中常用Fazakas 分级法评估脑白质病变的程度。

6.3脑微出血 脑微出血是一种亚临床的终末期微小血管病变，主要特征为脑小血管壁严重损害，少量红细胞渗入脑实质内，含铁血黄素沉积。脑微出血最常见于脑淀粉样血管病，也见于腔隙性脑梗死、慢性肾病、感染性心内膜炎、Moyamoya病和5%的健康人群中。微小血管出血后，在梯度回波T2加权成像（GRE-T2WI）上表现为直径0.5～5.0 mm的小圆形或卵圆形、边界清楚、均质性低信号影，主要为血液裂解成分-含铁血黄素沉积在出血部位，而T1、T2序列在相应部位没有显示出出血信号表现。但应注意需要排除影像与微出血病灶表现相似的其他原因，如大脑中动脉末端和分支流空影、血管周围间PVS/VRS、苍白球钙化等。

6.4血管周围间隙 VR其内填充组织间液，体积微小通常直径1～2 mm。当VRS直径>0.66 mm后，在普通核磁才能显示；当直径>2.0 mm 时，称为扩大血管周围间隙，但通常直径<3 mm，EPVS 可以在核磁上显示出来，表现为边界光滑锐利，圆形或线形，信号在核磁共振 T1WI、T2WI 及 FLAIR 序列上的信号均与脑脊液信号一致，没有占位效应，不被造影剂强化，与穿通动脉的行径一致，具体形状主要取决于其与扫描方向垂直或平行。陈旧性腔隙性脑梗死Flair 像上有边缘高信号的光圈可与 dVRS 鉴别[18]。根据其发生部位，EPVS 可以分为 3 种类型：基底节型：随豆纹动脉进入基底节区；大脑白质型：随髓质动脉进入大脑半球灰质；中脑型：随大脑后动脉进入中脑。Charidimou A 对31名非痴呆受试者进行了淀粉样物质沉积分析及头颅MRI及PET/CT检查，提示dVRS与血管病变严重程度相关[19]。Haridimou A回顾性分析提示半卵圆中心 dVRS 数量与该部位的血管损害程度有关[20]。研究显示，dVRS 与脑微出血及WMH均独立相关，继发于脑小血管内皮损害、血脑屏障损害后的影像表现，与脑小血管病损害的严重程度密切相关[21]。

7检测指标

7.1肾病指标 肾脏和脑小血管均具有高流低阻的特点，有解剖和血流动力学的相似性，发病机制相似，多项研究发现，肾病指标与脑小血管病发生独立相关，蛋白尿尤其微量蛋白尿增多、肾小球滤过率下降等肾小血管损害的表现与 PVS 扩大的严重性、CMB、WMH等脑小血管病损害表现密切相关。在针对年轻患者的小血管病亚型研究中，发现肾功能损害与腔隙性卒中的关联性强于其他卒中亚型[22]。Van Overbeek等[23]的一项前瞻性研究发现，低肾小球滤过率与脑微出血进展呈正相关。肾病指标中的胱抑素C可能是脑微出血发生严重程度预测因子。Oh MY等一项调查研究对683例中老年患有不同程度缺血性脑卒中患者调查，在校正其他指标后，发现脑微出血严重程度与血浆胱抑素C水平相关[24]。眼底血管病变可作为脑小血管的损害的观测指标。

7.2 C反应蛋白（CRP） 于琳等[25]研究发现脑小血管病致神经功能缺损与CRP水平呈正相关，与健康对照组相比，脑小血管组CRP水平明显升高。Mitaki S研究发现，腔隙性脑梗死患者hs-CRP 水平与腔隙性脑梗死的数量呈正相关，且远高于脑白质疏松患者的hs-CRP水平[26]。Hs-CRP对CSVD 病情进展及认知障碍发生发展的预测作用，但仍需要进一步的研究证实，并注意其它因素的相互影响。

7.3肿瘤坏死因子（TNF）与白细胞介素1（IL-1） Boehme 等研究发现[27]，TNF与IL-1可作为腔隙性脑梗死患者心脑血管事件复发的预测因子。

8 治疗

CSVD是目前可被预防和治疗的一類疾病。根据脑小血管防治指南，对于年龄和血管危险因素相关的小血管病，干预措施一般按照脑血管病的防治原则进行，控制危险因素，控制血压，建议应用降低血压变异性药物。对于抗血小板药物及他汀类调脂药物的应用，尚缺乏大规模临床试验依据，但仍建议应用预防，其有效性有待进一步统计调查。针对氧化应激的治疗可能成为此病的治疗策略之一[28]。治疗研究应用精确的定量指标成为治疗研究终点评价方法的要点。全基因组相关性研究、高通量测序等技术的出现和发展，有助于认识脑小血管病的本质，并探索新的治疗靶点，改善患者预后。

综上所述，脑小血管病有多种复杂的临床表现，发病率高，晚期危害大，具体病因、发病机制、治疗方案仍存在许多未知，在今后将继续大规模多中心研究明确。

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收稿日期：2018-3-19；修回日期：2018-3-28

編辑/李桦