不同BMI的2型糖尿病患者血清瘦素和神经肽Y水平变化*

李宝新，郭淑芹，张 灿，常文龙，王 翯，姚 琪，张云良

(河北省保定市第一中心医院内分泌科 071000)

2型糖尿病和肥胖均是遗传与环境因素共同作用所致的营养代谢障碍性疾病，两者相互影响和制约，肥胖会加重胰岛素抵抗，加大糖尿病的发病风险，增加血糖控制难度，同时糖尿病患者的体质量也不易管理。瘦素(leptin，LPN)和神经肽Y (Neuropeptide Y，NPY)是目前较明确的调控肥胖发生的外周及中枢调节分子。瘦素的生理作用主要是减少进食，增加活动量从而使脂肪消耗。研究已证实过量摄食导致的肥胖动物，血瘦素水平明显升高，提示瘦素抵抗的存在[1]。NPY是一种内源性的促食欲因子，在机体的摄食活动中具有重要作用，两者都参与能量代谢，但两者在2型糖尿病合并肥胖患者体内的表达尚不明确。本研究旨在以不同体质量指数(BMI)的2型糖尿病患者为研究对象，探讨血清瘦素和NPY的变化水平，并分析两者与BMI、血糖、血脂等的相关关系。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取2015年9月至2017年1月在本院内分泌科住院的2型糖尿病患者195例，其中男96例，女99例，均符合1999年世界卫生组织(WHO)糖尿病的诊断标准[2],同时要求年龄在40～70岁，无严重急慢性并发症，无严重肝、肾功能不全者。对照组为同期在医院体检的50名体质量正常的健康人群者。分组标准：所有受试者依次进行身高、体质量测定，计算其BMI [BMI=体质量(kg)÷身高(m2)]，根据世界卫生组织对肥胖的诊断标准[3]将受试者分组，对照组(W0组，19 kg/m2≤BMI<25 kg/m2)50例，其中男25例，女25例；糖尿病正常体质量组(W1组，19 kg/m2≤BMI<25 kg/m2)71例，其中男35例，女36例；糖尿病超重组(W2组，25 kg/m2≤BMI<30 kg/m2)70例，其中男33例，女37例；糖尿病肥胖组(W3组，BMI≥30)54例，其中男28例，女26例。本研究获医院伦理委员会批准，所有受试者均签署知情同意书。

1.2观察指标

1.2.1病史采集和体格检查 记录受试者的年龄，糖尿病病程等一般资料，测量身高、体质量、腰围、臀围，并计算BMI及腰臀比(WHR)。

1.2.2生化指标检测 所有受试者均禁食10 h，次日晨起、空腹、安静状态下采集外周血10 mL(避免溶血)，置入真空非抗凝玻璃试管中，标本置于室温下30～60 min，待血液凝固后用离心机(4 000 r/min) 离心5 min。将离心血清分为两份，一份测定血糖、血脂等生化指标，另一份保存于-80 ℃冰箱中冰冻保存。所有受试者空腹血糖(FPG)、丙氨酸转氨酶(ALT)、总胆固醇(TC)、三酰甘油(TG)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、肌酐(CREA)均采用日立全自动7600生化分析仪进行检测；糖化血红蛋白(HbA1c)用全自动HA8180糖化分析仪测定；空腹胰岛素(FINS)采用电化学发光法(德国Cobas6000-E601)测定，计算稳态模型评估-胰岛素抵抗指数(HOMA-IR)=空腹血糖(mmol/L)×空腹胰岛素(mU/L/22.5)。

1.2.3血清瘦素和NPY水平检测 采用酶联免疫吸附法(ELISA)测定血清瘦素和NPY水平(上海酶联免疫生物科技有限公司提供试剂盒)，批内差异小于6%，批间差异小于10%。根据试剂盒说明书指示，瘦素的有效检测范围是0.3～12.0 μg/L；NPY有效检测范围是5～120 ng/L。操作步骤严格按照试剂盒说明书进行。

2 结 果

2.1各组一般资料及血糖控制情况的比较 W0组与W1组比较：年龄、BMI和WHR差异无统计学意义(P>0.05)，两组之间具有可比性。W1组、W2组、W3组组间比较：年龄和DM病程匹配，BMI、WHR逐渐递增(P<0.05)。FINS、HOMA-IR在W3组中明显增加(P<0.05)，见表1。

2.2各组生化指标、血清瘦素和NPY水平比较 TC、TG、HDL-C、ALT、CREA在W1组和W0组之间差异均无统计学意义(P>0.05)。W3组TC、TG、LDL-C高于其他组(P<0.05)，HDL-C低于其他组(P<0.05)。各组瘦素水平比较结果显示W3组血清瘦素水平高于其他组(P<0.05)，W2组和W1组较W0组血清瘦素水平均升高(P<0.05)，但W2组和W1组血清瘦素水平差异无统计学意义(P>0.05)。各组NPY水平比较结果显示在W3组和W2组中NPY水平较W0组升高(P<0.05)，而W2组较W1组、W1较W0组NPY水平虽有升高，但差异无统计学意义(P>0.05)，见表2。

2.3相关性分析 血清瘦素与FBG、BMI、WHR、DM病程、TC、TG、LDL、HbA1c、Ln(FINS)、Ln(HOMA-IR)、NPY呈正相关(P<0.05；P<0.01)，与HDL呈负相关(P<0.01)；血清NPY与FBG、BMI、WHR、TG、LDL、Ln(FINS)、Ln(HOMA-IR)、瘦素呈正相关(P<0.05)，与HDL呈负相关(P<0.01)，见表3。

表1 各组一般资料及血糖控制情况的比较

续表1 各组一般资料及血糖控制情况的比较

a：P<0.05，与W0组比较；b：P<0.05，与W1组比较；c：P<0.05，与W2组比较

表2 各组生化指标、瘦素和NPY水平比较

续表2 各组生化指标、瘦素和NPY水平比较

a：P<0.05，与W0组比较；b：P<0.05，与W1组比较；c：P<0.05，与W2组比较

表3 血清瘦素和NPY与各因素Spearman相关分析

续表3 血清瘦素和NPY与各因素Spearman相关分析

a：血清FINS、HOMA-IR进行对数转换

2.4多元线性回归分析 以血清瘦素为因变量，FBG、BMI、WHR、DM病程、TC、TG、LDL、HDL、HbA1c、Ln(FINS)、Ln(HOMA-IR)、NPY为自变量，进行多元逐步回归分析，结果显示：影响血清瘦素水平最显著的因素为BMI、WHR、LDL-C、Ln(FINS)、Ln(HOMA-IR)和NPY。以血清NPY为因变量，FBG、BMI、WHR、TG、LDL、HDL、Ln(FINS)、Ln(HOMA-IR)和瘦素自变量，进行多元逐步回归分析，结果显示：影响血清NPY水平最显著的因素为BMI、WHR、LDL、Ln(HOMA-IR)和瘦素，见表4。

表4 多元线性回归分析影响血清瘦素和NPY的相关因素

3 讨 论

近年来随着饮食结构和生活方式的改变，2型糖尿病与肥胖已成为内分泌代谢疾病的常见病。糖尿病与肥胖两者相互联系，可能存在共同的发病机制。肥胖者患2型糖尿病、动脉粥样硬化、高血压、脂肪肝等风险明显增加，研究肥胖和2型糖尿病共同的发病机制始终是内分泌领域的一个研究热点。本研究主要探讨不同BMI的2型糖尿病患者体内瘦素和NPY的水平变化，重点是观察超重/肥胖的2型糖尿病患者这两个因子与BMI、血脂和血糖等参数的相关关系，为糖尿病合并肥胖的预防及诊治提供参考依据。

高瘦素血症常被称为瘦素抵抗，是肥胖发病的主要原因之一，瘦素抵抗可能与瘦素从血浆运输至脑脊液中的通道发生障碍或与瘦素介导的硬脂酰辅酶A脱氢酶1相关的病理生理作用受抑制有关[4]。临床中应用胰高血糖素样肽-1受体激动剂观察对2型糖尿病患者体质量及相关因素影响，结果发现与安慰剂相比，应用激动剂治疗组患者，血糖控制明显改善、体质量有所减轻、胆固醇和瘦素水平均明显降低[5]。流行病学调查结果显示妊娠期糖尿病或肥胖产妇其出生后女孩出现胰岛素抵抗和瘦素抵抗概率明显高于正常产妇[6]。本研究组前期对2型糖尿病大鼠实验观察发现糖尿病组大鼠的血清和下丘脑瘦素水平均高于对照组[7]。本研究结果示糖尿病正常体质量组瘦素水平高于对照组，这与既往研究结果相符，同时随着BMI的增加，糖尿病患者瘦素水平逐渐增高，以糖尿病合并肥胖患者瘦素水平最高，多元逐步回归分析显示BMI、WHR、LDL、Ln(FINS)和Ln(HOMA-IR)是血清瘦素的重要影响因素，进一步说明糖尿病患者合并肥胖发生时，血清瘦素水平变化可能与BMI、血脂和胰岛素水平密切相关，参与到调节糖脂代谢作用中。

NPY具有多种生理功能，包括调节食物摄入量、心血管作用、生长发育、荷尔蒙分泌、性行为、生物节律、温度和情感调节等。除上述作用外，NPY对糖代谢的影响有了新的突破，中枢NPY神经元能整合来自外周的营养因子和激素的信号，不仅通过食欲调节影响能量代谢，还可能在胰岛素的中枢能量调节中发挥重要作用[8]。血脂升高和糖尿病发生会导致胰岛细胞激素合成的变化及表达NPY的胰岛细胞的数量增加。在糖尿病条件下，NPY表达主要由PP细胞独自表达转变为以δ细胞表达为主，这可能是在糖尿病患者胰岛素分泌减少的一个因素[9]。临床研究发现，与甘精胰岛素相比，地特胰岛素可以降低2型糖尿病大鼠的食物摄入量，导致体质量增加量减少,这种影响可能是由于下丘脑NPY和甘丙肽水平下调导致的[10]。患有高脂血症的Zucker大鼠室旁核神经元兴奋过度，表现为NPY mRNA的表达增加和NPY浓度的增高，以及室旁核中的NPY释放及其对下丘脑NPY受体的负调节作用加强，向室旁核内重复注射NPY几天后即可表现出摄食过多和体脂增加等，提示NPY对于肥胖的发生起着重要作用，NPY可通过促食欲作用调节机体能量平衡，维持正常体质量[11]。通过对一种在去甲肾上腺素神经元过表达NPY的新型小鼠模型观察发现，小鼠模型表现出代谢异常，如过度肥胖、脂肪肝、葡萄糖耐量减低、应激相关性高血压和血管壁肥厚的敏感性增强[12]。对禁食的大鼠实验观察发现，释放增加的NPY可刺激交感神经系统维持餐后的极低密度脂蛋白分泌，表明NPY可能通过对交感神经和血脂的调节参与到糖尿病和肥胖的发病过程[13]。本研究结果提示随着BMI的增加，糖尿病患者NPY水平也随着升高，多元回归分析显示影响血清NPY表达最显著的因素为BMI、WHR、LDL、Ln(HOMA-IR)和瘦素。研究认为瘦素对能量平衡的调控可能通过抑制NPY表达和分泌，从而使食欲增加和能量消耗减少，进而降低脂肪水平减轻体质量。本研究相关分析指出瘦素与NPY呈正相关，且互为重要的影响因素，共同参与到调节糖脂代谢的过程。

综上所述，不同BMI的2型糖尿病患者，随着BMI的增加，血清瘦素和NPY水平均有不同程度的升高，并与BMI、血清胰岛素、血脂等具有相关性。后续研究可继续增加样本量并通过干预糖尿病合并肥胖患者的生活方式，减轻体质量，降低BMI，观察血清的血清瘦素和NPY表达变化，为研究2型糖尿病和肥胖的关系提供新的思路和数据支持。